三金排石湯加味對鈥激光碎石術后濕熱下注證腎結石患者氧化應激及尿液代謝的影響*

衡水市中醫醫院急診科

路亞洲 張 磊 李 彬 麻慧璽 安福聚△(衡水 053000)

提要 目的：探討三金排石湯加味聯合輸尿管鏡鈥激光碎石術治療濕熱下注證腎結石患者的療效及對氧化應激、尿液代謝的影響。方法：將130例濕熱下注證腎結石患者隨機分為治療組(65例)、對照組(65例)。對照組給予輸尿管鏡鈥激光碎石術治療，治療組在對照組治療基礎上應用三金排石湯加味治療。治療4 w末，比較2組中醫證候積分、氧化應激[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、8-羥基脫酸鳥苷酸(8-OhdG)]、尿液代謝(尿鈣、尿鎂、尿磷、尿酸、尿草酸、尿枸櫞酸)、臨床療效；隨訪6個月，統計2組復發率。結果：治療后2組小便頻急等中醫證候各項積分均低于治療前(P<0.05)，且治療組小便頻急、淋漓澀痛、小便黃濁灼熱、腰脹痛、中醫證候總分低于對照組(P<0.05)；治療后2組MDA、8-OhdG低于治療前，SOD、GSH-Px高于治療前(P<0.05)，且治療組MDA、8-OhdG低于對照組，SOD、GSH-Px高于對照組(P<0.05)；治療后2組尿鈣、尿磷、尿酸、尿草酸低于治療前，尿鎂、尿枸櫞酸高于治療前(P<0.05)，且治療組尿鈣、尿磷、尿酸、尿草酸低于對照組，尿鎂、尿枸櫞酸高于對照組(P<0.05)；治療組有效率為95.31%高于對照組83.87%(P<0.05)；治療組復發率4.69%低于對照組17.74%(P<0.05)。結論：三金排石湯加味輔助治療能夠改善濕熱下注證腎結石術后患者臨床癥狀，提高治療效果，減少復發率，可能與拮抗氧化應激反應、調節尿液代謝等因素有關。

腎結石是尿液溶解物質過飽和析出結晶，積聚于腎盞、腎盂及腎盂輸尿管連接部，在致病性因素作用下持續生長形成的結石。臨床主要癥狀表現為陣發性疼痛、血尿、尿路梗阻，如不及時治療，有誘發感染、腎功能衰退的風險[1]。鈥激光碎石術于內窺鏡直視下，利用脈沖式激光產生的光熱能量，有較好破碎結石的能力，但無法規避結石殘留的現象，且并未真正解除結石復發的風險[2]。腎結石屬中醫“石淋”“砂淋”“腰痛”等范疇，總屬本虛標實之證，脾腎氣虛為本，濕熱、氣滯、血瘀為標，清熱利濕、行氣化瘀、補腎健脾等為根本治則[3]。三金排石湯是《上尿路結石中西醫結合排石治療中國專家共識》[4]推薦治療濕熱下注證腎結石的首選方劑，由其加味(或加減)聯合鈥激光碎石術治療腎結石效果值得肯定[5]。

腎小管上皮細胞降解脫落暴露的基底膜是結石附著、生長、聚集的前提，氧化應激是造成上皮細胞損傷的始動因素[6]。尿液成分代謝紊亂是結晶析出的內在原因[7]。抑制氧化應激、調節尿液代謝平衡是治療腎結石的關鍵“靶點”。三金排石湯加味是否通過抑制氧化應激、調節尿液代謝發揮治療作用，目前尚缺乏足夠文獻報道。本研究主要探討三金排石加味聯合輸尿管鈥激光碎石術治療濕熱下注證腎結石患者的臨床療效及對氧化應激、尿液代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年12月衡水市中醫醫院急診科收治的濕熱下注證腎結石患者130例為研究對象，男80例，女50例；年齡25～62歲，病程1～6個月，結石直徑0.8～2.0 cm；部位：腎盂結石57例，腎盞結石73例；單發75例，多發55例。采用隨機數字表法分為治療組(65例)、對照組(65例)。2組患者基線資料及治療前各項觀察指標比較(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究經衡水市中醫醫院倫理委員會批準(20201215)。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[8]腎結石診斷標準。(1)陣發性腰部痠脹、疼痛，發作時可見血尿；(2)尿液成分有高鈣、高磷、高尿酸、高草酸、低鎂、低枸櫞酸等改變；(3)影像學檢查腎區可見單個或多個高密度影。

1.2.2 中醫診斷標準 符合《中醫病證診斷療效標準》[9]濕熱下注證標準。(1)主癥：小便頻急，淋漓澀痛，小便黃濁灼熱；(2)次癥：腰脹痛，寒熱口苦，小腹墜脹，或伴血尿；(3)舌脈：舌苔黃膩，脈濡數或弦滑；(4)符合3項主癥，或2項主癥+2項次癥，結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準 (1)符合腎結石西醫診斷、濕熱下注中醫辨證標準；(2)有明確手術指征，且行輸尿管鏡鈥激光碎石術治療者；(3)結石直徑≤2 cm；(4)告知研究事項后，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)輸尿管先天性狹窄、畸形者；(2)合并泌尿系統感染者；(3)合并造血系統疾病及心、肝、腎等嚴重臟器功能障礙者；(4)近2個月有藥物排石史、泌尿系統手術者；(5)妊娠及哺乳期婦女；(6)對本次研究藥物過敏者。

1.5 剔除脫落標準 (1)未按規定接受治療及檢查者；(2)治療過程中出現嚴重并發癥終止試驗者；(3)病例資料缺失影響療效評估者。

1.6 方法

1.6.1 對照組 給予常規輸尿管軟鏡鈥激光碎石術。全麻后取截石位，使用輸尿管硬鏡(Storz 9.5F)擴張輸尿管，留置輸尿管擴張鞘(12F)，經擴張鞘置入輸尿管軟鏡(Storz Flex-x 27.5F)、200 μm鈥激光傳導纖維，采用連續脈沖方法(1.2 J×10 Hz)碎石。術前30 min給予間苯三酚間苯三酚(南京恒生制藥有限公司，國藥準字H20046766，規格4 mL：40 mg)80 mg+100 mL生理鹽水，靜脈滴注。術后常規抗感染、鎮痛、解痙治療。

1.6.2 治療組 在對照組基礎上給予三金排石湯加味治療。廣金錢草、海金沙、雞內金、菟絲子各 30 g，石韋、茯苓、車前子、澤瀉、青皮各20 g，滑石粉、牛膝、甘草片各10 g。由醫院藥房統一煎制，分袋包裝(100 mL/袋)。2袋/d，早晚溫服，連續4 w。

1.7 觀察指標 治療前、治療4 w末，比較2組中醫證候積分、氧化應激、尿液代謝等指標。

1.7.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]，3項主癥采用0、2、4、6評分，4項次癥采用0、1、2、3評分，總分0～30分，分值越高，臨床癥狀越嚴重。

1.7.2 氧化應激 采集患者空腹靜脈血4 mL取血清，采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(MDA)，采用亞硝酸還原法檢測超氧化物歧化酶(SOD)，采用比色法檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，采用酶聯免疫吸附法檢測8-羥基脫酸鳥苷酸(8-OhdG)。

1.7.3 尿液代謝 收集24 h尿液標本，采用乙二胺四乙酸二鈉滴定法檢測尿鈣、尿鎂，采用鉬蘭比色法檢測尿磷；采用比色法檢測尿酸、尿草酸、尿枸櫞酸。

1.8 臨床療效 治療后(治療4 w末)，參照《中醫病證診斷療效標準》[9]，分為治愈(結石排出，癥狀消失，X線片可見結石陰影消失)、好轉(癥狀改善，X線片可見結石縮小或部位下移)、未愈(癥狀及X線檢查結石均無變化)。

1.9 復發率 隨訪6個月，統計2組復發率。

2 結果

2.1 試驗完成情況 試驗過程中，對照組中途退出2例，病例資料缺失1例；治療組中途退出1例。最終完成試驗126例，治療組64例，對照組62例。

2.2 中醫證候積分情況比較 2組治療后小便頻急等中醫證候積分均低于本組治療前(P<0.05)；治療組治療后小便頻急、淋漓澀痛、小便黃濁灼熱、腰脹痛、中醫證候總分低于同期對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組治療前后中醫證候積分比較 (分，

2.3 氧化應激情況比較 2組治療后MDA、8-OhdG低于本組治療前，SOD、GSH-Px高于本組治療前(P<0.05)；治療組治療后MDA、8-OhdG低于同期對照組，SOD、GSH-Px高于同期對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組治療前后氧化應激指標比較

2.4 尿液代謝情況比較 2組治療后尿鈣、尿磷、尿酸、尿草酸低于本組治療前，尿鎂、尿枸櫞酸高于本組治療前(P<0.05)；治療組治療后尿鈣、尿磷、尿酸、尿草酸低于同期對照組，尿鎂、尿枸櫞酸高于同期對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后尿液代謝指標比較

2.5 臨床療效情況比較 治療組有效率為95.31%(61/64)，對照組有效率為83.87%(52/62)。治療組高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.6 復發率比較 隨訪6個月，治療組復發3例，對照組復發11例。治療組復發率4.69%低于對照組17.74%(P<0.05)。

3 討論

鈥激光碎石術利用固態脈沖式激光產生的光熱能量，形成強烈的沖擊波粉碎結石，具有微創、結石清除率高等特點。但仍屬一種治標不治本的方法，尚未完全根除結石復發的病理因素[11]。相關研究表明，無論采用何種手術治療泌尿系結石，10年內復發率高達30%～50%[12]。清除殘留結石與預防結石復發是治療泌尿系結石的二大難題。中醫辨證論治、標本兼顧在治療腎結石方面有獨特的比較優勢，中西醫結合治療腎結石也是目前研究的熱點。

腎結石屬中醫“石淋”“血淋”“砂淋”“腰痛”等范疇，臨床主要表現為小便頻數短澀、滴瀝刺痛、小腹拘急或痛引腰腹、尿出砂石等。漢·張仲景《金匱要略》有云：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中。”漢·華佗《中藏經》有云：“砂淋者，腹臍中隱痛，小便難，其痛不可忍。”均有典型腎結石臨床癥狀與體征。隋·巢元方《諸病源候論》則曰：“腎主水，水結則化為石，故腎客砂石。”元·朱震亨《丹溪心法》有云：“諸淋所發，皆腎虛而膀胱生熱也。”清·黃元御《四圣心源》載：“淋家土濕脾陷，抑遏乙木發生之氣，疏泄不暢，故病淋澀。”說明脾腎氣虛為腎結石發病的內在原因。隋·巢元方《諸病源候論》有云：“諸淋者……膀胱熱則水下澀，數而且澀，則淋瀝不宣。”宋·陳言《三因極一病證方論》有云：“諸淋……皆以氣為本。”元·朱震亨《丹溪心法》有云：“淋有五，皆偏于熱。”凡此種種，說明濕熱、氣滯、血瘀等既是“淋證”的病理產物，也是其發病的外在原因。濕熱下注為其主要證型，濕熱外邪蘊結下焦，傷津耗氣，損傷脾腎。脾腎虧虛，則運化失司，日久則致腎結石。治則當清熱利濕、補益脾腎、通淋排石[13]。三金排石湯加味方中，廣金錢草與海金沙能清熱解毒、利濕消腫、通淋排石，雞內金健脾益胃、澀精止遺、通淋化石，三者同為君藥；石韋清熱涼血、利尿通淋、抗菌消炎，滑石、車前子、澤瀉能清熱利濕、通淋利便，四者同為臣藥；菟絲子、牛膝能補益肝腎、利水通淋，茯苓健脾益胃、利水滲濕，青皮疏肝破氣、消積化滯，四者同為佐藥；甘草調和諸藥，當為使藥。全方君臣佐使效命，共奏清熱利濕、通淋排石、補益脾腎之功。本研究中，治療4周末，治療組小便頻急、淋漓澀痛、小便黃濁灼熱、腰脹痛、中醫證候總分低于對照組，有效率為95.31%(61/64)高于對照組83.87%(52/62)。隨訪6個月，治療組復發率4.69%(3/64)低于對照組17.74%(11/62)。說明三金排石湯加味輔助治療能夠提高濕熱下注證腎結石術后患者臨床療效，減少復發率。

草酸鈣結石占所有腎結石的80%，腎小管上皮細胞受損是草酸鈣結石發生的始動因素，氧化應激是造成腎小管上皮細胞損傷的直接原因[14]。MDA是氧自由基代謝產物，能夠反映機體過氧化損害程度；SOD、GSH-Px均為過氧化物分解酶，具有清除氧自由基、修復細胞氧化應激損傷的作用。8-OhdG為一種氧化性加合物，是反映氧化應激損傷的敏感性標志物[15-16]。廣金錢草主要提取物(黃酮類、三萜類)等均有抗氧化作用，可通過上調腎組織SOD表達、下調腎組織MDA表達，抑制草酸鈣結石模型大鼠結石形成[17]。雞內金主要有效成分(多糖、氨基酸)能呈劑量依賴性(1.25、2.50、5.00 g/kg)調節腎組織與血液MDA(降低)、過氧化氫酶(升高)表達，預防腎草酸鈣結石模型大鼠腎組織病理性損傷[18]。海金沙提取物(黃酮、多糖)灌胃治療，能呈劑量依賴性(50、100、150 mg/kg)增強腎草酸鈣模型大鼠腎組織SOD、GSH-Px活性，修復腎小管上皮細胞氧化應激損傷[19]。基于三金排石湯加味組成的合劑(或沖劑)應用于腎草酸鈣結石模型大鼠試驗中，可通過調節腎組織MDA、SOD、GSH-Px表達，抑制結石模型大鼠氧化應激反應[20-21]。本研究中，治療組MDA、8-OhdG低于對照組，SOD、GSH-Px高于對照組，陳誼秋等[22]將化瘀排石湯(三金排石湯加味)應用于體外沖擊波碎石術治療泌尿外系結石中，也有類似的文獻報道。說明三金排石湯加味輔助治療能夠抑制濕熱下注證腎結石術后患者氧化應激反應。

腎結石發病原因非常復雜，從結石成分分析，高尿鈣、尿磷、尿草、尿草酸均是腎結石發生的危險因素[23]。鎂離子能夠抑制草酸吸收、草酸鈣與磷酸鈣形成，枸櫞酸可通過競爭性鈣離子、降低鈣鹽飽和度等途徑，抑制鈣鹽結晶[24-25]。廣金錢草水提物可通過14條代謝通路，調節血清尿酸、血鈣、血鎂代謝水平，恢復腎草酸鈣結石模型大鼠內源性代謝平衡[26]。雞內金富含胃激素、角蛋白等，具有調節胃腸功能、促進消化吸收的作用[27]。石韋主要有效成分(黃酮類、皂苷類)既能呈劑量依賴性調節腎結石模型大鼠腎組織MDA、SOD表達，又能有效降低尿液血鈣、草酸水平，進而抑制大鼠腎結石的形成[28]。三金排石湯加味方中，金錢草、海金沙、茯苓、澤瀉、石韋、牛膝等藥物有效成分含有的羥基、羧基、羰基、氨基等基團，可通過與Ca2+形成可溶性配位絡合物，降低草酸鈣過飽和度[29-30]。祝秀文等[31]研究發現，清熱補腎排石方(三金排石湯加味)能提高經皮腎鏡碎石術后患者24 h尿枸櫞酸含量。孟烈等[32]研究報道，自擬排石湯能夠降低腎結石輸尿管鏡激光碎石術患者高尿鈣癥、高草酸尿癥、高尿酸癥、低鎂尿癥發生率。本研究中，治療4周末，治療組尿鈣、尿磷、尿酸、尿草酸低于對照組，尿鎂、尿枸櫞酸高于對照組，說明三金排石湯加味輔助治療能夠調節濕熱下注證腎結石患者尿液代謝平衡。

綜上所述，三金排石湯加味聯合輸尿管軟鏡鈥激光碎石術，可能通過抑制氧化應激反應、調節尿液代謝平衡等途徑，達成改善濕熱下注證腎結石臨床癥狀、提高臨床療效、減少復發率的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏三金排石湯加味輔助治療影響氧化應激、尿液代謝的可能作用機制的深入分析，同時隨訪時間較短，需要后續開展進一步研究證實。