免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療兒童川崎病的價(jià)值探析

潘榴艷 劉飛

川崎病是急性、出疹性疾病, 發(fā)病人群以＜5 歲兒童為主。患病后, 機(jī)體淋巴細(xì)胞被大量激活, 可導(dǎo)致免疫應(yīng)答反應(yīng), 進(jìn)而造成全身性血管炎癥, 改變血管結(jié)構(gòu), 導(dǎo)致其功能異常。該病的病位在各器官小動(dòng)脈上,可導(dǎo)致心臟損害或休克等病癥。臨床多選用阿司匹林治療該病, 目的是改善癥狀, 發(fā)揮抗炎效用, 但其難以阻斷冠狀動(dòng)脈病變過(guò)程, 具有用藥局限性［1］。免疫球蛋白可中和體內(nèi)毒素, 對(duì)免疫細(xì)胞的活化過(guò)程產(chǎn)生抑制性, 從而減輕血管內(nèi)皮損傷, 糾正冠狀動(dòng)脈病變。基于此, 本研究選取204 例川崎病患兒為研究對(duì)象, 探討免疫球蛋白靜脈滴注+阿司匹林口服的治療效果, 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 選 取2019 年9 月1 日～2022 年8 月31 日本院收治的川崎病患兒204 例為研究對(duì)象,其中男105 例, 女99 例；年 齡10 個(gè)月～4 歲, 平均年齡(2.30±0.59)歲；發(fā)熱時(shí)間3～9 d, 平均發(fā)熱時(shí)間(5.18±1.44)d。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡＞6 個(gè)月；臨床資料完整；伴發(fā)熱癥狀；經(jīng)超聲心動(dòng)圖等相關(guān)檢查后明確診斷；可以全程配合研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病程＞10 d；合并嚴(yán)重感染；合并心血管或者免疫系統(tǒng)病癥；合并糖尿病；屬過(guò)敏性體質(zhì)；對(duì)研究藥物存在過(guò)敏情況。

1.3 方法 治療初期給予患兒阿司匹林, 劑量為30～50 mg/(kg·d), 分3 次口服。退熱48～72 h 后復(fù)查CRP等炎性指標(biāo), 將阿司匹林逐步減量為3～5 mg/kg, 頓服。若無(wú)冠狀動(dòng)脈損害或急性期冠狀動(dòng)脈輕度擴(kuò)張, 且30 d內(nèi)恢復(fù)正常, 則繼續(xù)使用阿司匹林治療2～3 個(gè)月；若存在冠狀動(dòng)脈病變者, 根據(jù)病變分級(jí)進(jìn)行治療與隨訪。同時(shí)聯(lián)合免疫球蛋白靜脈滴注給藥, 劑量為2 g/kg,1 次/d, 滴注時(shí)間＞10 h, 連續(xù)應(yīng)用2 周。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 分析患兒的治療效果 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯著見(jiàn)效：癥狀消失, 檢查指標(biāo)恢復(fù)正常, 無(wú)冠狀動(dòng)脈病變；初步見(jiàn)效：癥狀明顯緩解, 檢查指標(biāo)基本正常, 輕度冠狀動(dòng)脈病變；未見(jiàn)療效：癥狀、檢查指標(biāo)無(wú)變化, 明顯冠狀動(dòng)脈病變。總有效率=(顯著見(jiàn)效+初步見(jiàn)效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 分析患兒的退熱率 記錄患兒使用免疫球蛋白24 h 后的退熱率。

1.4.3 分析患兒的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 藥物不良反應(yīng)包括靜脈炎、過(guò)敏反應(yīng)、面色潮紅等。

1.4.4 分析患兒治療后的CRP 正常率 治療1、2 周后, 采集患兒的空腹靜脈血3 ml, 經(jīng)免疫熒光法予以測(cè)定CRP 水平, 正常值為＜8 mg/L, 統(tǒng)計(jì)CRP 正常率。

1.4.5 比較患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)水平 治療前和治療1、2 周后, 采集患兒的空腹靜脈血3 ml, 經(jīng)流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+與CD4+/CD8+水平。

1.4.6 分析患兒治療后的不良結(jié)局發(fā)生率 觀察冠狀動(dòng)脈損害等不良結(jié)局發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的治療效果分析 204 例患兒中, 顯著見(jiàn)效130 例(63.73%), 初步見(jiàn)效67 例(32.84%), 未見(jiàn)療效7 例(3.43%), 總有效197 例(96.57%)。

2.2 患兒的退熱率分析 患兒使用免疫球蛋白24 h后退熱191 例, 退熱率為93.63%(191/204)。

2.3 患兒的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分析 204 例患兒中, 發(fā) 生4 例(1.96%) 靜 脈 炎, 5 例(2.45%) 面 色 潮紅, 1 例(0.49%)過(guò)敏反應(yīng), 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為4.90%(10/204)。

2.4 患兒治療后的CRP 正常率分析 治療1、2 周后, 患兒的CRP 正常率分別為82.35%(168/204)、100.00%(204/204)。

2.5 患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)比較 治療1、2 周后, 患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前；治療2 周后, 患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療1 周后, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 204 例患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

表1 204 例患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比較, aP＜0.05；與治療1 周后比較, bP＜0.05

時(shí)間 免疫功能指標(biāo)CD3+(%) CD4+(%) CD4+/CD8+治療前 42.36±4.91 24.98±1.77 0.81±0.15治療1 周后 45.43±4.73a 27.13±1.65a 0.95±0.18a治療2 周后 49.39±4.69ab 30.28±1.67ab 1.14±0.16ab t治療前與治療1 周后 6.432 12.690 8.534 P治療前與治療1 周后 0.000 0.000 0.000 t治療前與治療2 周后 14.788 31.107 21.491 P治療前與治療2 周后 0.000 0.000 0.000 t治療1 周后與治療2 周后 8.491 19.164 11.268 P治療1 周后與治療2 周后 0.000 0.000 0.000

2.6 患兒治療后的不良結(jié)局發(fā)生率分析 204 例患兒治療后出現(xiàn)4 例(1.96%)冠狀動(dòng)脈損害。

3 討論

川崎病是兒童群體的急性病癥之一, 于發(fā)病早期并無(wú)明顯癥狀, 多根據(jù)臨床判斷、體征和影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷, 其確診難度大。疾病進(jìn)展后, 以發(fā)熱、皮疹、頸淋巴結(jié)腫大為典型癥狀, 可誘發(fā)血栓、冠狀動(dòng)脈瘤等心血管疾病［2］。

阿司匹林是治療川崎病的常用藥, 對(duì)于花生四烯酸的有效轉(zhuǎn)化過(guò)程具有抑制性, 可阻斷炎性介質(zhì)的快速合成, 縮減其釋放量, 進(jìn)而減少血管表面所附著的免疫炎癥介質(zhì)量, 調(diào)節(jié)免疫功能。阿司匹林對(duì)于環(huán)氧化酶以及血小板的多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)具有抑制作用, 可避免血小板過(guò)度聚集, 進(jìn)而發(fā)揮抗血栓效用［3,4］。該藥能夠糾正細(xì)菌所致的熱源升高表現(xiàn), 恢復(fù)體溫調(diào)節(jié)中樞功能,具有較強(qiáng)的退熱作用。經(jīng)口服給藥后, 藥物成分吸收完全且迅速, 其蛋白結(jié)合率比較低, 半衰期為15～20 h,且用藥后1～2 h 可達(dá)血藥濃度峰值, 見(jiàn)效較快。

川崎病的發(fā)病過(guò)程與基因遺傳、感染相關(guān), 免疫球蛋白提取自血漿, 屬于濃縮性免疫球蛋白制劑, 其含有5 種免疫球蛋白, 其中免疫球蛋白G(IgG)占比＞95%。IgG 對(duì)于自身免疫具有介導(dǎo)性, 在免疫應(yīng)答反應(yīng)中, 其是比較重要且持久的抗體, 可發(fā)揮抗病毒與抗菌效用。免疫球蛋白對(duì)于自身抗體有較強(qiáng)的抑制功效,可以改變巨噬細(xì)胞活性, 高效結(jié)合于病毒、細(xì)菌與毒素,然后中和病原體, 使體內(nèi)的病原體快速清除。免疫球蛋白對(duì)于單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞具有調(diào)控機(jī)制, 可改善免疫狀態(tài), 并能減輕炎癥反應(yīng), 使炎性因子得到中和, 而后保護(hù)冠狀動(dòng)脈功能。此外, 免疫球蛋白注射治療屬于被動(dòng)免疫療法, 可將免疫球蛋白藥物中的大量抗體輸注至患兒體內(nèi), 糾正患兒的無(wú)免疫或是低免疫狀態(tài)。滴注后藥物內(nèi)的抗體可與抗原產(chǎn)生作用, 進(jìn)而直接中和多種毒素, 殺滅患兒體內(nèi)的病毒與細(xì)菌, 所以該藥可預(yù)防病毒性或細(xì)菌性感染。其聯(lián)合阿司匹林是現(xiàn)階段川崎病患兒的主要療法, 可取得較佳療效。聯(lián)合用藥以后患兒的發(fā)熱癥狀可有效改善, 且炎癥反應(yīng)有所減輕, 能通過(guò)協(xié)同機(jī)制發(fā)揮增效減毒等治療作用,具有較強(qiáng)的用藥科學(xué)性。

本研究結(jié)果顯示, 204 例患兒中, 顯著見(jiàn)效130 例(63.73%), 初 步 見(jiàn) 效67 例(32.84%), 未 見(jiàn) 療 效7 例(3.43%), 總有效197 例(96.57%)。患兒使用免疫球蛋白24 h 后退熱191 例, 退熱率為93.63%(191/204)。原因是阿司匹林可起到抗炎、解熱以及鎮(zhèn)痛等效用, 可阻滯血小板的大量聚集, 因此應(yīng)用率比較高。阿司匹林對(duì)于下丘腦部位的體溫調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)具有調(diào)控作用,從而改善體溫調(diào)節(jié)中樞功能, 恢復(fù)感受神經(jīng)元的原本反應(yīng)性, 可在短時(shí)間內(nèi)退熱［5］。而免疫球蛋白含有多個(gè)抗體, 對(duì)于免疫功能有調(diào)節(jié)性, 可防止血管內(nèi)皮細(xì)胞繼發(fā)免疫炎癥反應(yīng)。兩種藥物聯(lián)合使用可起到協(xié)同功效, 在減輕癥狀的同時(shí), 增強(qiáng)療效。

本研究結(jié)果中, 患兒發(fā)生4 例(1.96%)靜脈炎,5 例(2.45%)面色潮紅, 1 例(0.49%)過(guò)敏反應(yīng), 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為4.90%(10/204)。204 例患兒治療后出現(xiàn)4 例(1.96%)冠狀動(dòng)脈損害。說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合使用并不會(huì)增多不良反應(yīng)。原因是兩種藥物的應(yīng)用年限較長(zhǎng), 藥物的生物利用度、吸收率均較高, 不容易導(dǎo)致藥物蓄積。但需注意的是, 免疫球蛋白可能導(dǎo)致發(fā)熱或面色潮紅等反應(yīng), 原因是該藥提取自人體血清, 經(jīng)過(guò)異體輸注后容易造成發(fā)熱癥狀, 加之免疫球蛋白多需存儲(chǔ)在冰箱中, 和人體體溫的差距大, 經(jīng)靜脈滴注后容易收縮血管, 而后導(dǎo)致不良反應(yīng)。因此, 在該藥治療期間需要認(rèn)真核對(duì), 避免藥液內(nèi)有冰凍、混沌、絮狀物或是沉淀物, 且在靜脈滴注過(guò)程中需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體征, 備好應(yīng)急預(yù)案, 進(jìn)而減少用藥后副作用［6］。

川崎病發(fā)病后, 單核巨噬細(xì)胞被快速且大量激活,進(jìn)而釋放出較多的炎癥細(xì)胞, 損傷其他健康細(xì)胞［7］。因此, 川崎病患兒的療效評(píng)估指標(biāo)包括多種炎性因子。CRP 多分泌在炎癥反應(yīng)后, 當(dāng)肝臟等多個(gè)臟器遭受炎性介質(zhì)侵襲時(shí), CRP 分泌量增多, 使其水平升高［8］。本研究結(jié)果顯示, 治療1、2 周后, 患兒的CRP 正常率分 別 為82.35%(168/204)、100.00%(204/204)。患 兒 治療前的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平分別為(42.36±4.91)%、(24.98±1.77)%、(0.81±0.15), 治療1 周后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平分別為(45.43±4.73)%、(27.13±1.65)%、(0.95±0.18), 治 療2 周 后 的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平分別為(49.39±4.69)%、(30.28±1.67)%、(1.14±0.16)。患兒治療1、2 周后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前, 治療2 周后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療1 周后, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。說(shuō)明兩種藥物可中和毒素和病原體, 減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。此外, 免疫球蛋白對(duì)于血小板源的生長(zhǎng)因子具有激活作用, 同時(shí)可激活其血管途徑, 進(jìn)而減輕血管免疫性損傷程度。在細(xì)胞免疫檢查中, T 淋巴細(xì)胞亞群是常用的檢查指標(biāo), 常規(guī)情況下機(jī)體內(nèi)的CD4+/CD8+處于動(dòng)態(tài)平衡, 可穩(wěn)定機(jī)體的免疫功能［9］。但川崎病患兒的免疫系統(tǒng)失衡, 使得CD4+/CD8+水平下降。而聯(lián)合治療后, 患兒的T 細(xì)胞分化以及增殖得到改善, 可打破免疫紊亂表現(xiàn)。免疫球蛋白靜脈滴注以后能夠補(bǔ)充抗體, 抑制血管損傷, 且能生成被動(dòng)免疫, 優(yōu)化機(jī)體抗感染力, 進(jìn)而起到調(diào)節(jié)免疫功效, 糾正免疫失衡程度［10-12］。聯(lián)合用藥1 周后, 藥效明顯發(fā)揮,患兒的炎癥反應(yīng)與免疫功能可得到改善。用藥2 周后,可達(dá)最大化療效, 此時(shí)患兒的炎癥反應(yīng)以及免疫功能明顯改善且趨于穩(wěn)定。說(shuō)明足療程規(guī)范治療能夠全方位的抑制炎癥反應(yīng), 優(yōu)化患兒的免疫功能。

綜上所述, 免疫球蛋白靜脈滴注+阿司匹林口服治療能夠改善川崎病患兒的癥狀, 抑制炎癥反應(yīng), 提升患兒的免疫功能, 且有較高的聯(lián)合用藥安全性, 可將其作為該病患兒的常規(guī)化用藥方案。