比較哌拉西林/他唑巴坦與頭孢哌酮/舒巴坦經驗性治療兒童急性淋巴細胞白血病化療后感染

蔡志明

（泉州市第一醫院，福建 泉州 362000）

急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童時期最常見的血液系統惡性腫瘤。目前化療是ALL的主要治療手段，化療后骨髓抑制所帶來的主要問題就是感染。化療后感染是兒童最常見的并發癥之一，特別是粒細胞缺乏伴發熱（febrile neutropenia，FN）的感染，也是影響預后的主要因素之一。化療后感染目前是國際和國內研究的熱點。因此，本研究旨在分析總結感染的特點、致病菌的分布與耐藥情況，指導抗生素的使用策略，以提高抗感染的成功率以及ALL治療的預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年1月至2022年12月我院兒科初診斷的63例ALL患兒化療后感染314次?；純壕捎弥袊鴥和[瘤協作組的急性淋巴細胞白血病2020方案（CCCG-2020-ALL）進行診斷與治療。患者或家屬對研究知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡為1個月至14周歲。②我院兒科初診斷ALL患兒。③化療期間及化療結束28 d內發生的感染。排除標準：①對哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦過敏者。②ALL復發患兒。③最終診斷為非感染者。

1.3 方法 抗生素應用原則與臨床療效的評價參照《實用抗感染治療學》第2版及《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2020年版）》建議，啟動抗菌藥物治療?？咕幬镞x擇為我院采購的海南通用三洋制藥有限公司生產的注射用哌拉西林/他唑巴坦或輝瑞制藥有限公司生產的頭孢哌酮/舒巴坦等。

1.4 觀察指標 臨床療效的評價根據《抗菌藥物臨床試驗技術標準》分為5級：痊愈、顯效、進步、無效、無法評價。有效率=（痊愈例數+顯效例數）/組內總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行數據處理，計數資料以例數、百分率（n，%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染部位分布 在314次感染病例中，61次檢出病原。明確部位的感染以肺部感染最多，發生97次，檢測病原13株；上呼吸道感染41次（9株），口腔感染24次（2株），消化道感染21次（3株），肛周感染7次（2株），泌尿道感染3次（1株），導管相關感染4次（3株），不明部位感染85次。發生血流感染30次（32株），其中2次檢測細菌混合真菌感染。

2.2 感染的病原體分布 對患者的血液、呼吸道、消化道、中段尿及感染局部病灶標本進行細菌培養、真菌培養、病毒核酸或肺炎支原體等實驗室檢測及影像學評估臨床證實感染的病例共63株，其中革蘭陰性菌（G-菌）24株，革蘭陽性菌（G+菌）13株，真菌13株，病毒9株，肺炎支原體4株。在所有感染中，檢出細菌37株，檢出率11.78%，G-菌（7.64%）檢出率高于G+菌（4.14%）。

2.3 細菌感染的病原種類與分布 革蘭陰性菌如下：大腸埃希菌6株、肺炎克雷伯桿菌3株、銅綠假單胞菌3株、嗜麥芽窄食單胞菌2株、空腸彎曲菌2株，鮑曼不動桿菌1株，陰溝腸桿菌1株、鼠傷寒沙門菌1株、脆弱擬桿菌1株、黏膜莫拉菌1株、齲齒放線菌1株、溫和氣單胞菌1株、水生棒狀桿菌1株。革蘭陽性菌如下：金黃色葡萄球菌2株、肺炎鏈球菌1株、緩癥鏈球菌2株（包括：草綠色鏈球菌1株、停乳鏈球菌1株）、凝固酶陰性葡萄球菌6株（包括：表皮葡萄球菌4株、人葡萄球菌2株）、腸球菌2株（包括：屎腸球菌1株、糞腸球菌1株）。

2.4 培養陽性結果中G-菌藥物敏感性分析 對檢出的G-菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌共13株的藥物敏感性試驗結果如下：所分析的G-菌對哌拉西林/他唑巴坦仍高度敏感，對碳青霉烯類未出現耐藥，上述細菌對左氧氟沙星敏感性高于60.00%。見表1。

表1 培養陽性結果中G-菌藥物敏感性分析（%）

2.5 培養陽性結果中G+菌藥物敏感性分析 對檢測到G+菌中金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌共10株藥敏情況結果如下：所有金黃色葡萄球菌對環丙沙星、慶大霉素均敏感，對替考拉寧、萬古霉素及利奈唑胺均未出現耐藥，對氨芐西林、青霉素均耐藥。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌占50.00%。見表2。

表2 培養陽性結果中G+菌藥物敏感性分析（%）

2.6 診斷細菌感染病例中抗生素使用頻次及有效率分析 頭孢哌酮/舒巴坦有效率為71.28%。而哌拉西林/他唑巴坦有效率為85.91%，美羅培南有效率為87.80%。治療無效者5例，其中2例在就診時表現為膿毒性休克迅速進展死亡，2例檢出嗜麥芽窄食單胞菌感染，1例放棄治療?？股芈摵嫌盟帲岣哂行蔬_91.53%。哌拉西林/他唑巴坦與頭孢哌酮/舒巴坦治療的有效率比較，差異有顯著意義，P＜0.05。見表3。

3 討論

ALL是一種異質性造血系統惡性增殖性疾病，是兒童時期最常見的惡性腫瘤。目前化療仍是ALL的主要治療手段。化療后所要面臨的主要問題包括化療后骨髓抑制、免疫功能下降、營養不良及不同程度的各種感染。各種并發癥往往不是單獨發生，而是常常多種并存，相互影響。化療后感染，是兒童最常見的并發癥之一，特別是中性粒細胞缺乏期的感染，也是影響預后的主要因素之一[1]。

本研究顯示，G-菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌為主，大腸埃希菌，產ESBLs比例高，但哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦及碳青霉烯類仍具有較高敏感性[2]。G+菌以金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌為主，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌檢出率占50.00%，而凝固酶陰性葡萄球菌逐漸將取代其成為血液腫瘤治療相關的主要G+致病菌，其中主要是表皮葡萄球菌在2021年CHINET檢測結果顯示MRSE檢出率高達80.7%，其他MRSCNS耐藥率也有77.7%[3]。致病菌分布情況與近期我院細菌耐藥性檢測相關報道相似[4]。

對本研究細菌培養藥敏結果分析，檢測到的G-菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦及碳青霉烯類均高度敏感，G+菌對替考拉寧、萬古霉素及利奈唑胺敏感，符合我院細菌耐藥監測結果[4]。另外，慶大霉素及環丙沙星藥敏結果中葡萄球菌株均敏感，但G-菌株對其敏感性較差。指南及國內兒科感染學專家推薦輕中度風險的中性粒細胞缺乏并發熱患者使用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦等β-內酰胺酶抑制劑復方制劑[5-6]。本研究提示哌拉西林/他唑巴坦聯合慶大霉素或環丙沙星，可覆蓋化療后感染的主要致病菌，對不明細菌或混合感染可以減少特殊使用級抗菌藥物的應用。慶大霉素及環丙沙星價格低廉、容易獲取，與哌拉西林/他唑巴坦聯合使用的性價比與可及性會明顯優于美羅培南聯合萬古霉素。

2020年版β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識，比較哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對G-菌、G+菌及厭氧菌均有相似的廣譜抗菌活性。不同的是糞腸球菌及屎腸球菌對前者敏感，嗜麥芽窄食單胞菌對其耐藥，而后者則相反[7]。本研究，ALL患兒化療后中性粒細胞缺乏并發熱，使用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療均有較高的有效率（85.91%，71.28%），但前者更有優勢。主要致病菌對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率低，且優于對頭孢哌酮/舒巴坦，這與國內報道相似[4]。臨床治療過程中部分效果不佳而調整為美羅培南加（或不加）萬古霉素的病例很少。有報道產ESBLs的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌分別高達54.5%及40.9%[8-9]，3代頭孢菌素的細菌耐藥率居高不下令人擔憂，有報道頭孢曲松對大腸埃希菌的耐藥率為53.7%～81.0%[5-6]，氨基糖苷類抗生素的腎毒性不適合兒童長期使用，美羅培南與萬古霉素作為特殊性使用抗生素的抗菌譜有其局限性，且價格昂貴。近年，隨著碳青霉烯類及萬古霉素的廣泛應用，細菌對其耐藥率也在增加[10-11]。2021年CHINET中國細菌耐藥性監測分析，哌拉西林/他唑巴坦對肺炎克雷伯菌耐藥率25.2%，對腸桿菌科細菌耐藥率18.4%[3]。因此，結合國內外有關哌拉西林/他唑巴坦在兒科化療后中性粒細胞缺乏的應用經驗[5]，綜合分析提示哌拉西林/他唑巴坦作為ALL兒童化療后感染的經驗性治療的優選。

2021年CHINET數據顯示：嗜麥芽窄食單胞菌在所有臨床分離菌株中排第8位，占比2.78%。嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類、氨基糖苷類、哌拉西林/他唑巴坦天然耐藥，對左氧氟沙星、復方磺胺甲噁唑的耐藥率較低[12]。本研究中檢出嗜麥芽窄食單胞菌的2例患者均未規范使用復方磺胺甲噁唑預防肺孢子菌感染。因此，常規預防性使用復方磺胺甲噁唑，可能減少白血病兒童的嗜麥芽窄食單胞菌感染概率。

綜上所述，化療作為兒童ALL的主要治療方法，導致骨髓抑制，容易發生感染。哌拉西林/他唑巴坦廣譜與頭孢哌酮/舒巴坦抗菌活性培養結果的病原分布情況，僅代表本地區、本單位，甚至僅本科室的情況特點，與其他地區單位存在差異。因此，建議各個單位結合本地的情況制定適合的抗生素使用策略。