NT-proBNP與可溶性ST2評估妊娠合并心臟病患者心功能的價值

洪 巖,曲冬穎,李鴻飛

妊娠合并心臟病是產科或內科的復雜危重病,包括既往有心臟病病史的女性合并妊娠及妊娠誘發的心臟病患者,發病率為1%～6%,病死率為0.5%～1%[1]。目前醫師使用紐約心臟病協會(New York Heart Association,NYHA)分級標準[2]對孕婦心功能等級進行判斷。氨基端前腦鈉素(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)半衰期長,血中濃度高,因此其對心功能不全診斷更加敏感,能夠更好地判斷心功能不全的程度[3]。可溶性生長刺激表達基因2蛋白(growth STimulation expressed gene 2, ST2)作為一種新的心臟標記物日益受到國內外研究者的關注,其與BNP、NT-proBNP相比具有自身獨特的優勢,即診斷心力衰竭的準確性不受腎功能、BMI、年齡、性別等其他因素影響[4]。本研究旨在探討NT-proBNP和可溶性ST2檢測在評估妊娠合并心臟病患者心功能狀態、妊娠結局中的應用價值,為臨床救治提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-01至2021-02我院婦產科收入院的妊娠合并心臟病患者228例,年齡18～39歲,平均(29.8±4.3)歲。所有患者均于就診24 h內行NT-proBNP和可溶性ST2檢測。納入標準:(1)初診為妊娠合并心臟病并收入院;(2)出院診斷為妊娠合并心臟病。排除標準:(1)于我院就診后轉診到其他醫院;(2)分娩后就診者。所用儀器Cobas e601生化分析儀(羅氏生物科技有限公司)、 mLabs Hyper I300微點熒光分析儀(深圳微點生物技術有限公司)、N-末端腦鈉肽檢測試劑(電化學發光法)(羅氏生物科技有限公司)、可溶性ST2檢測試劑(熒光免疫法)(深圳微點生物技術有限公司)。

1.2 心功能分級標準 采用2011年歐洲心臟協會(European Society of Cardiology,ESC)發布的《妊娠心血管疾病診治指南》[5]、人民衛生出版社出版的第9版《婦產科學》[6]和由中華醫學會婦產科學分會產科學組編寫的《妊娠合并心臟病的診治專家共識(2016)》[7]為妊娠合并心臟病的診斷標準。心功能分級采用紐約心臟病協會(NYHA)的分級法[8],將心功能分為4級:Ⅰ級,一般體力活動不受限制;Ⅱ級,一般體力活動略受限制;Ⅲ級,一般體力活動顯著受限;Ⅳ級,靜息時仍有心慌、氣急等心力衰竭表現,且作任何輕微活動時均感不適。病歷中記錄心功能分級情況的直接采納;未明確記錄的,由兩名婦產科醫師根據患者病歷中信息及病史,綜合評定其NYHA分級,當兩名醫師的意見不一致時,采用心功能分級高者。

1.3 方法 將病例按照心功能分級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組,當病例數偏少組間比較時將心功能Ⅲ、Ⅳ級組統稱為Ⅲ～Ⅳ級組;按心臟病的種類分組:先天性心臟病組(145例),心律失常組(78例)。檢測不同心功能分級、不同心臟病種類患者NT-proBNP及可溶性ST2濃度。

2 結 果

2.1 一般資料 妊娠合并心臟病患者年齡18～34歲201例(88.2%),35～39歲27例(11.8%);初產婦170例(74.6%),經產婦58例(25.4%);孕周<28周45例(19.7%),28～37周39例(17.1%),>37周144例(63.2%)。 心臟病種類及心功能分級情況見表1。

表1 妊娠合并心臟病患者就診時的基本情況 (n;%)

2.2 不同心功能分級及不同心臟病分組之間NT-proBNP與可溶性ST2濃度的比較 將患者按照心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分組,對其血漿NT-proBNP、可溶性ST2入院時的濃度進行比較,發現NT-proBNP和可溶性ST2濃度Ⅰ級組和Ⅱ級組分別與Ⅲ～Ⅳ級組差異有統計學意義(P<0.05)。但是NT-proBNP濃度Ⅰ級組與Ⅱ級組組間差異無統計學意義(P>0.05),而可溶性ST2濃度Ⅰ級組與Ⅱ級組差異有統計學意義(P<0.05)。先天性心臟病組和心律失常組比較入院血漿NT-proBNP濃度和可溶性ST2濃度,Ⅰ級組、Ⅱ級組的NT-proBNP濃度和可溶性ST2溶度差異無統計學意義(P>0.05),而Ⅲ、Ⅳ級組差異有統計學意義(P<0.05,表2、3)。

表2 心功能分級組間NT-proBNP與可溶性ST2入院時濃度比較

表3 心功能分級組間NT-proBNP與可溶性ST2濃度的比較

3 討 論

文獻[9]報道,1994-2008年北京地區先天性心臟病、風濕性心臟病等是妊娠合并心臟病發病率的前三位。我科收治患有心臟疾病的孕產婦中先天性心臟病最多,其次為心律失常,第三位為風濕性心臟病,與文獻所報道的基本相同。先天性心臟病占據發病率首位的原因可能是隨著醫療水平的進步,越來越多的先天性心臟病女性生存到生育年齡,獲得了做母親的機會。涂宣慶[10]發現,NT-proBNP升高水平與患者心功能不全嚴重程度及患者預后顯著相關。尹森花[11]發現血清可溶性ST-2與妊娠期合并心力衰竭患者妊娠結局存在聯系。蔡慧麗[12]發現可溶性ST2在預測不良妊娠結局方面有較高的診斷效能且具有重要的臨床價值。楊威等[13]發現NT-proBNP、BNP與可溶性ST2水平隨著NYHA心功能分級增加相應升高,從診斷價值而言,可溶性ST2比NT-proBNP和BNP更有優勢。本研究中,隨著心功能等級的增加,NT-proBNP和可溶性ST2的濃度均數在升高且Ⅲ～Ⅳ級組與Ⅱ級組、Ⅰ級組之間差異有統計學意義(P<0.05),但Ⅱ級組和Ⅰ級組之間差異無統計學意義(P>0.05),考慮可能是因為孕產婦特定的機體狀態以及受妊娠合并心臟病在孕期內必要的治療手段影響所造成的。而在將其按照不同心臟病分組后,將相同心功能分級的亞組進行比較,可溶性ST2的Ⅲ-Ⅳ級組和Ⅱ級組均存在顯著差異,而NT-proBNP僅Ⅲ-Ⅳ級組存在顯著差異,這與楊威等[13]研究結果一致,說明sST2比NT-proBNP更有優勢。但本研究也存在一些不足之處,例如,轉診的妊娠合并心臟病患者沒有納入且某些亞組的病例數較少。

ST2是心肌細胞受到生物機械應力后產生的一種蛋白,人體內ST2有兩種存在形式:可溶性ST2(sST2)和跨膜形式ST2(ST2L)[14]。生理條件下,IL-33-ST2L信號通路構成一個力學激活系統,能夠抑制心肌細胞肥大和心臟纖維化從而發揮心臟保護作用。然而病理狀態下,心臟sST2表達上調并作為誘導受體與IL-33特異性結合后阻斷IL-33與ST2L的結合,使心肌缺乏足夠的IL-33保護,進而發生心肌重塑和功能障礙[15]。因此ST2與心功能不全有一定相關性,可以為其診斷及預后評估提供一定的臨床參考價值。

BNP主要由心室細胞分泌到血液循環的一種多肽,其前體稱之為proBNP。在受到心肌細胞的刺激后,如心肌細胞拉伸,proBNP在蛋白酶作用下裂解為無活性的NT-proBNP和生物活性激素BNP。兩種多肽都釋放進入血循環。在生理條件下,NT-proBNP主要由心房分泌,循環內水平含量較低,當發生心臟病變時可在基因水平爆發時合成,心室容量改變以及室壁張力的增加是影響NT-proBNP分泌的關鍵,此外,心肌缺血缺氧也能刺激NT-proBNP的產生。其他因素還包括心率增快、血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細胞增生等[16]。因此,NT-proBNP是心功能敏感且特異的標志物,能夠客觀地評價心臟疾病患者的嚴重程度及預后[17]。

本研究發現,228例妊娠合并心臟病患者在Ⅰ級組與Ⅱ級組組間NT-proBNP濃度差異不顯著,而可溶性ST2濃度差異顯著,提示相較于NT-proBNP,ST2可能是這類患者心功能分級更好的指標。除了心功能分級以外,目前大量證據表明ST2相對于NT-proBNP對心力衰竭或死亡的那個不良結局有更好的預測能力。2022年Krittayaphone等[18]在由185例房顫患者組成的隊列進行多因素回歸分析,觀察到在校正NT-proBNP等因素后,ST2是預測此類患者死亡或發生心力衰竭的獨立風險因子,且ROC分析結果提示ST2相對于NT-proBNP而言對死亡或發生心力衰竭有更高的診斷價值。類似的結果在2015年Dispenzieri等[19]關注的由502例原發淀粉樣變性的患者組成的隊列中也可以觀察到。此外,Alberto等[20]分析了5301例患慢性心力衰竭的患者的血漿NT-proBNP、hs-TnT和ST2等數據,觀察到盡管此三種血漿標記物對這類患者的預后有預測能力,但是ST2較少受患者年齡的影響。本研究的局限性在于僅觀察了NT-proBNP和ST2與妊娠合并心臟病患者心功能分級之間的關系,并未探討他們對這類患者不良臨床結局的預測能力,這也是我們下一步要探索的臨床問題。

綜上所述,本科室收治患有心臟疾病的孕產婦,先天性心臟病為主,其次為心律失常。NT-proBNP和可溶性ST2檢測可以評估妊娠合并心臟病孕婦的心功能狀態,在實際工作中應用NT-proBNP 評估患者心功能狀態時應結合具體心臟病類型及其他疾病進行綜合判斷,可溶性ST2濃度與心功能分級相關性良好,且特異性較強,應密切關注其濃度及變化趨勢。