兒童活動性狼瘡性腎炎標準治療早期和晚期應用貝利尤單抗對比觀察

彭倩倩，楊煥丹，邱閃，陸倩

徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院腎內風濕免疫科，江蘇徐州 221000

兒童系統性紅斑狼瘡（cSLE）是一種侵犯多臟器、多系統的慢性自身免疫性疾病，狼瘡性腎炎（LN）是cSLE 最嚴重的并發癥之一，與成人比受累程度更嚴重、病情進展更迅速，患兒預后更差［1-2］。經過積極的糖皮質激素（GC）、免疫抑制劑標準治療，或者多靶點治療，可改善LN 患兒預后，但仍有高達30%的患兒進展為終末期腎臟病［3］。維持期多出現病情反復，長期使用大劑量糖皮質激素及免疫抑制劑，會增加股骨頭壞死風險、機會感染幾率、不孕不育風險等［4］。近幾年針對SLE 新型生物靶向藥物的應運而生，極大改善預后。貝利尤單抗（BLM）是一種重組人IgG1λ 單克隆抗體，可與可溶性B 細胞活化因子（BAFF）結合，抑制B 細胞的存活和分化，促進自身反應性細胞凋亡，減少自身抗體數量，從而達到治療SLE 的目的［5-6］。近年來，生物靶向治療結合標準治療，已經在成人LN 中取得一定的療效，但BLM 在活動性LN 患兒中的應用，以及何時應用可取得更為有效的效果鮮有報道。本研究分別于標準治療0.65（0.50～1.00）個月以及標準治療6（6.00～7.25）個月后靜滴BLM 治療兒童活動性LN，比較兩時間點靜滴BLM 治療的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年5 月—2022 年12 月徐州市兒童醫院收治的活動性LN 患兒22 例，男5例，女17 例；年齡7～16（11.83 ± 2.54）歲；腎臟病理類型：Ⅲ + Ⅴ型1 例、Ⅳ型11 例、Ⅳ + Ⅴ型6 例、Ⅴ型3 例、膜增生性腎小球腎炎1 例。兒童SLE 診斷標準：采用1997 年ACR 修訂的SLE 診斷標準［7］或2019 年EULAR/ACR 對SLE 的分類標準［8］。兒童LN 的診斷標準：采用2016 年中華醫學會兒科分會狼瘡性腎炎診治指南標準［9］。LN 完全緩解：尿蛋白/肌酐比值<0.2 mg/mg，或24 h 尿蛋白定量<150 mg，鏡檢尿紅細胞不明顯，腎功能正常或接近正常（腎小球濾過率達到正常值 ± 10%）；部分緩解：尿蛋白降低>50%，非腎病范圍，血肌酐（ ± 25%）或改善，但未達正常水平。納入標準：①6～18 歲符合兒童LN 的診斷標準；②腎臟病理類型為Ⅲ型及以上；③初始治療的患兒及標準治療6月后仍未緩解的患兒；④完成32 w 以上的隨訪。排除標準：①目前有活動性肝炎、結核、EB 病毒感染；②合并感染尚未控制；③腎功能異常正在接受血漿置換等腎臟替代治療；④合并其他因素導致腎臟損害，如合并TMA；⑤對BLM 及其輔料中的任何成分過敏、不耐受或禁忌者；⑥療效不可評估或療效不詳；⑦隨訪<32 w 患兒。22 例兒童活動性LN 患兒按照BLM 治療時間不同分為早期組（12例）和晚期組（10 例）。兩組一般資料無統計學差異，具有可比性。本研究通過醫學倫理委員會批準（2023-05-07-H07），且患者知情同意。

1.2 BLM 靜滴方法 兩組均采用標準治療，早期組于標準治療0.65（0.50～1.00）個月后應用BLM治療，晚期組于標準治療6（6.00～7.25）個月后應用BLM 治療。①硫酸羥氯喹、血管緊張素轉換酶抑制劑應用及標準治療方法：兩組患者均予口服硫酸羥氯喹（4～5 mg/d，最大量0.4 g/d，晨起頓服）及血管緊張素轉換酶抑制劑［0.25～0.3 mg/（kg·d），最大量10 mg/d，晨起頓服］和標準治療［10］。標準治療為誘導期和維持期治療，根據不同病理類型選擇不同的誘導方案，誘導期治療療程6 個月。a. Ⅲ型、Ⅳ型和非單純Ⅴ型（Ⅲ + Ⅴ或Ⅳ + Ⅴ型）：甲強龍沖擊［20 mg/（kg·d），3 d，最大量1 g/d］，沖擊后GC 維持［1～2 mg/（kg·d），最大量60 mg/d，晨起頓服，10 d～2 周減5 mg］，聯合靜脈環磷酰胺（CTX）沖擊治療［10 mg/（kg·d），2 d，每2 周1 次，累及量150～168 mg/kg］或嗎替麥考酚酯分散片［MMF，20～30 mg/（kg·d），每12 小時口服，最大量2 g/d］；b. 單純Ⅴ型：醋酸潑尼松［1～2 mg/（kg·d），最大量60 mg/d，晨起頓服，10 d～2 周減5 mg］聯合他克莫司膠囊［FK506，0.05～1 mg/（kg·d），每12小時口服1 次，最大量3 mg/d，血藥濃度維持5～10 ng/mL］或MMF（劑量及次數同上）。誘導緩解后給予維持治療，維持期治療：GC（2.5～5 mg/d，晨起頓服）聯合MMF［10～20 mg/（kg·d），最大量2 g，每12 小時口服］，維持治療最少3 a。誘導期早期組采用MMF 治療7 例（58.3%）、CTX 沖擊治療5例（41.67%），晚期組采用MMF 治療5 例（50%）、CTX 沖擊治療3 例（30%）、FK506 治療2 例（20%）。②BLM 靜滴方法：每次10 mg/kg，最大量600 mg，每2 周1 次連續3 次后每4 周1 次連續7次，共用10 次。

1.3 觀察指標及觀察方法 分別收集兩組患兒BLM 靶向治療0、4、8、12、24、32 w 的晨尿及24 h 尿液，分別取5 mL 進行離心操作（3 000 r/min），離心5 min 后，分別取上清液，采用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白，鄰苯三酚紅鉬法檢測24 h尿蛋白定量，檢測設備選用美國貝克曼IMMAGE800 全自動免疫分析儀。收集兩組患兒治療0、4、8、12、24、32 w 的空腹外周靜脈血2 mL，以3 000 r/min 速度離心，離心5 min 后，取血清，采用散射免疫法檢測血清Alb、C3、C4、Cr、IgG［11-12］。另收集兩組患兒治療0、4、8、12、24、32 w 外周靜脈血2 mL，采用流式細胞儀測算CD19+B 細胞計數［13］。記錄觀察兩組患兒不同時間點SLE疾病活動度計數（SLEDAI）2000評分［無活動（0～4 分），輕度活動（5～9 分）、中度活動（10～14分）、重度活動（≥15分）［14］］及糖皮質激素用量。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，比較采用t檢驗或多因素方差分析；計數資料比較Fisher's確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療不同時點尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量比較 治療不同時點尿微量白蛋白、24 h 尿蛋白定量比較見表1。

表1 兩組治療不同時點尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量比較（± s）

表1 兩組治療不同時點尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量比較（± s）

注：與晚期組比較，*P<0.05；與同組治療0 w比較，#P<0.05。

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2.2 兩組治療不同時點血清學指標、CD19+B 細胞計數、SLEDAI-2K 活動評分比較 治療不同時點血清學指標、CD19+B 細胞計數、SLEDAI-2K 活動評分比較見表2。

表2 兩組治療不同時點血清學指標、CD19 + B細胞計數、SLEDAI-2K活動評分比較（± s）

表2 兩組治療不同時點血清學指標、CD19 + B細胞計數、SLEDAI-2K活動評分比較（± s）

注：與晚期組比較，*P<0.05；與同組治療0 w比較，#P<0.05。

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2.3 兩組GC 劑量比較 早期組治療0 w 使用GC 1～2 mg/（kg·d） 12 例、0.5～1 mg/（kg·d） 0 例、0.25～0.5 mg/（kg·d） 0 例、7.5～5 mg/（d） 0 例、2.5～5 mg/（d） 0 例，治療4 w 分別為12、0、0、0、0例，治療8 w 分別為0、8、4、0、0 例，治療12 w 分別為0、2、10、0、0例，治療24 w分別為0、0、0、8、4例，治療32 w 分別為0、0、0、0、12例；晚期組治療0 w 使用GC 1～2 mg/（kg·d） 0 例、0.5～1 mg/（kg·d） 6 例、0.25～0.5 mg/（kg·d） 4例、7.5～5 mg/（kg·d） 0例、2.5～5 mg/（kg·d） 0 例，治療4 w 分別為0、6、4、0、0例，治療8 w 分別為0、5、5、0、0 例，治療12 w 分別為0、4、6、0、0 例，治療24 w 分別為0、0、3、7、0 例，治療32 w 分別為0、0、0、0、10 例；同組治療4、8、12、24、32 w 與治療0 w 比較，兩組間治療0、4、24、32 w 比較，P均<0.05。

2.4 兩組不良反應比較 兩組患兒治療期間均無過敏反應，腎功能均無惡化，均未繼發機會感染。

3 討論

SLE 是一種多系統受累的自身免疫病，cSLE病情更重，臨床表現高度異質性、復雜多樣，臨床診斷及治療相較于成人更為復雜，且容易出現最重要臟器損害，累及腎臟時成為LN，腎臟損傷的程度可影響SLE 的預后［15］。兒童LN 臨床表現多樣化，可從無癥狀性蛋白尿到急進性腎炎的各種臨床表現。早期及時診斷及積極治療可避免腎臟早期炎癥反應進展為硬化性病變，減少腎臟不可逆的損傷。而活動期增殖性LN 作為兒童LN 中最常見且較嚴重的類型，雖然近幾年糖皮質激素聯合免疫抑制劑標準治療可改善LN的預后［16］，但現今臨床診療中發現長期大劑量使用有較顯著的藥物毒性，如性腺損害、股骨壞死、代謝及繼發感染等不良反應，同時兒童LN存在高度異質性，以腎臟病理類型為依據制定的標準治療中患兒對藥物臨床反應存在差異性，復發率較高，導致SLE 患兒病死率增加［17-19］，治療上存在棘手。在兒童LN 治療中更好的保護腎功能和減少標準治療藥物毒性的方法尚未得到滿足。

隨著對LN 發病機制的深入研究［20］，B 細胞的刺激成熟在腎臟損傷中發揮重要作用，BLM特異性抑制BAFF 減少成熟B 細胞的生成，達到治療LN 的目的。一項前瞻性隨機對照研究（BLISS-LN）［21］證明，標準治療基礎上加用BLM聯合治療成人活動性LN，可減少尿蛋白及增加腎臟緩解率，可快速減少糖皮質激素劑量。因此，對于提高LN 患兒治療效果及減少藥物劑量的聯合策略提供機會。目前大多數研究證實，BLM 在治療LN 的有效性和安全性，但在兒童LN不同時間點應用鮮有報道。本研究顯示，初始組治療8 w 后尿微量白蛋白及24 h 尿蛋白定量降低至輕度蛋白尿；晚期組在治療24 w 后24 h尿蛋白定量0.5 g 左右。與曾萍等［22］報道的BLM 在治療中國兒童SLE 療效分析中對于BLM在治療LN 中比傳統治療有優勢相一致。可能與LN 患兒早期腎臟病理炎癥反應重，早期標準治療聯合BLM 積極治療可快速控制炎癥反應，縮短緩解時間，而病程長未達標患兒腎臟病理可能發生改變，出現腎小球硬化和或腎小管間質纖維化等慢性表現［23-24］，但加用BLM 治療后尿蛋白也有不同程度下降，增加腎臟緩解率［25］。本研究顯示，LN 患兒誘導期早期加用BLM 積極治療尿蛋白可盡快達標，而對于誘導治療后未達標患兒加用BLM 強化治療后可改善蛋白尿。但本研究中未達標患兒未重復腎活檢，樣本少，需進一步擴大樣本探討BLM 對不同腎臟病理類型的療效。研究［26］證實，自身免疫功能紊亂，B細胞過度增生，產生大量抗體導致SLE 的發生，大量免疫復合物沉積腎臟激活補體導致LN 的發生，因此對于LN 治療反應還需評估患兒的免疫功能及SLE 整體活動度。本研究同時觀察BLM在治療LN 的血清學指標，早期組治療8 w 后血清Alb、C3、C4 及IgG 均在正常范圍內，SLEDAI-2K 評分由重度活動［（18.50 ± 4.89）分］降至輕度活動［（8.17 ± 1.59）分］，提示標準治療聯合BLM 早期治療可明顯改善患兒的血清學指標，在改善低蛋白血癥、低補體狀態、高免疫球蛋白血癥及降低疾病活動度方面療效顯著。同時兩組患兒在BLM 治療12 w 后CD19+B 細胞計數明顯下降，32 w 后IgG 有輕度下降，但期間患兒均無繼發機會感染表現。可能BLM 降低自身免疫相關B 細胞，主要是早期發育階段的B 淋巴細胞，尤其對幼稚B 細胞具有快速抑制作用，而對漿細胞影響不大［27］。GC 巨大的抗炎及免疫抑制作用使其在SLE 及LN 的治療中始終處于一線藥物的地位，然而其長期應用的不良反應已經超過疾病本身的損傷。本研究中早期組聯合BLM 治療24 w 后GC 順利減量至≤7.5 mg/d，差異有統計學意義。提示早期標準治療聯合BLM 治療可助減GC 早期達到最小劑量。晚期組中有6例GC 30 mg/d，4 例GC 15 mg/d，由于腎臟損害重，激素減量后病情反復，加用BLM 治療后病情逐漸緩解的情況下獲得了GC 逐漸減量至7.5 mg/d。提示對于標準治療誘導期未達標盡快聯合BLM 的強化治療可助減GC 劑量。與文獻［28-29］研究結果一致。

總之，LN 患兒標準治療聯合早期靜滴BLM治療療效肯定，可明顯減輕蛋白尿及改善免疫學指標，盡快達標，同時可明顯減少GC 用量；晚期靜滴BLM 治療，雖不如早期應用效果，但有助于穩定患兒病情，延緩腎臟病變的進展。