達格列凈對中青年2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的改善作用

高秀瑩，朱傳明，郭彩紅，朱巍

1 北京航天總醫院內分泌科，北京 100076；2 北京航天總醫院影像科

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作為代謝綜合征在肝臟的表現，在肥胖和2 型糖尿病（T2DM）患者中普遍存在，新近一項研究顯示T2DM 患者中NAFLD患病率為55.3%［1］。NAFLD 病情持續進展可能會導致肝硬化甚至肝細胞癌，然而目前對于NAFLD 的治療不足。具有減重及改善胰島素抵抗作用的降糖藥是治療T2DM合并NAFLD患者的首選。吡格列酮及一些胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1 RAs）可減輕脂肪肝，但吡格列酮可增加體質量，而GLP-1 RAs不僅價格較為昂貴，而且會產生一定的胃腸反應，因此限制了此類藥物的臨床應用。達格列凈是首個鈉—葡萄糖協同轉運蛋白-2 抑制劑（SGLT2i），不僅降糖療效確切［2］，而且具有減重、調脂、降壓、降尿酸作用［3-5］，還可減少尿蛋白，改善腎臟終點事件［6］，降低心血管死亡及心衰住院率［7］。關于達格列凈對NAFLD的影響國內外研究較少，且多存在研究病例較少、研究時限較短、或采用B超定性評估脂肪肝變化，缺乏準確的定量評估。本研究將達格列凈應用于40例中青年T2DM 合并NAFLD 患者中，應用定量CT（QCT）測量肝臟脂肪含量，觀察其對該類人群NAFLD 的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年6 月—2021 年3 月北京航天總醫院收治的中青年T2DM 合并NAFLD 患者40 例，男24 例，女16 例；年齡（46.0 ± 5.6）歲；糖尿病病程（6.6 ± 4.2） a。T2DM 的診斷參照2020 年ADA 標準［8］；NAFLD 的診斷依據2010 年中華醫學會肝臟病學分會制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的超聲或CT 診斷標準［9］。納入標準：①年齡20～59 歲；②T2DM，經兩種或兩種以上口服降糖藥（不包括SGLT-2i）治療后血糖控制不達標，空腹血糖>7 mmol/L，餐后2 小時血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）≥7%；③合并NAFLD，近2 周內未應用任何護肝藥物。排除標準：①飲酒史、病毒性肝炎、藥物性肝病等其他肝病，嚴重肝功能不全（轉氨酶≥正常上限3 倍）；②腎功能不全（血肌酐≥正常上限）；③合并嚴重心腦血管疾病、心功能不全以及其他嚴重疾病；④反復發作的低血糖；⑤糖尿病酮癥酸中毒；⑥低血壓；⑦泌尿生殖系統感染；⑧重度骨質疏松或骨折；⑨合并甲亢或甲減；⑩合并急性感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾病；?妊娠哺乳期以及近期有妊娠需求的婦女。本研究經我院倫理委員會批準，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 達格列凈口服方法 入選患者在維持原降糖方案（未應用SGLT2i類藥物）不變的基礎上，加用達格列凈片（阿斯利康公司，規格：10 mg×14 片）治療，每日1 次10 mg 于早晨服用，不受進食限制，治療期間，每4 周復診1 次，監測指血糖，觀察、記錄患者用藥后的不良反應，共服藥20 周。試驗期間維持原降壓、調脂等治療方案，不服用其他可能影響患者體質量、血糖、血壓、血脂、尿酸的藥物及護肝藥物。

1.3 觀察指標及觀察方法 肝臟脂肪含量及內臟脂肪面積測定：患者分別于治療前后行腹部QCT 檢查，均由本院影像科一名主治醫師專人操作，將獲得的掃描數據上傳至QCT 測量分析軟件工作站進行數據測量。首先，采用國際原子能委員會提供的換算公式，測量肝臟脂肪含量百分比。其次，測量臍水平層面腹部內臟脂肪面積和皮下脂肪面積。同時，測量腰椎L1～L3骨密度值，并計算其平均值。肝功能、炎癥因子檢測及肝纖維化評估：患者分別于治療前、治療20 周時采集空腹靜脈血，于我院檢驗科檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、血小板計數、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素6（IL-6）。IL-6 測定采用西門子全自動化學發光免疫分析儀（IMMULITEl000）測定。用FIB-4指數評估肝纖維化［10］，FIB-4指數=年齡（歲）×AST（U/L）/［血小板計數（×109/L）×ALT（U/L）1/2］。代謝指標檢測：患者分別于治療前、治療20 周時采集空腹靜脈血及空腹晨尿，于我院檢驗科檢測糖代謝指標：HbA1C、空腹血糖、空腹胰島素，血脂譜：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C），骨代謝指標：血鈣、血磷、25-羥基維生素D，腎功能：肌酐、尿酸、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）。采用穩態模型計算胰島素抵抗指數及胰島β 細胞功能指數：HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μU/mL）/22.5；HOMA-β=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）。采用MDRD 公式估算腎小球濾過率（eGFR）。收集人體測量指標：患者分別于治療前、治療20 周時測定身高、體質量、血壓，計算體質量指數（BMI），BMI=體質量（kg）/身高（m2）。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，治療前后的比較采用配對t檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標比較 治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標比較見表1。結果顯示，治療后患者的肝臟脂肪含量、ALT、AST、γ-GGT 均較治療前顯著下降（P均<0.05），提示達格列凈可改善脂肪肝、降低肝酶，但并未改善肝纖維化評分。

表1 T2DM合并NAFLD患者治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標比較（± s）

表1 T2DM合并NAFLD患者治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.2 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前后血清炎癥因子水平比較見表2。結果顯示，治療后患者的血清hs-CRP、IL-6 均較治療前顯著下降（P均<0.05）。

表2 T2DM合并NAFLD患者治療前后血清炎癥因子水平比較（± s）

表2 T2DM合并NAFLD患者治療前后血清炎癥因子水平比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.3 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后體脂指標比較 治療前后體脂指標比較見表3。結果顯示，治療后患者的體質量、BMI、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、腹部總脂肪面積均較治療前顯著下降（P均<0.05），其中內臟脂肪面積較皮下脂肪面積下降更為顯著（13.4%vs. 11.9%）。

表3 T2DM合并NAFLD患者治療前后體脂指標比較（± s）

表3 T2DM合并NAFLD患者治療前后體脂指標比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.4 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較 治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較見表4。結果顯示，治療后患者的空腹血糖、HbA1C、HOMA-IR 均較治療前顯著下降（P均<0.05），HOMA-β 較治療前顯著升高（P<0.05），提示達格列凈顯著降糖的同時，可使胰島素抵抗減輕，胰島β 細胞功能改善。

表4 T2DM合并NAFLD患者治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較（± s）

表4 T2DM合并NAFLD患者治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.5 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后代謝相關指標比較 治療前后收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C 比較見表5，治療前后尿酸、eGFR、UACR、血鈣、血磷、25-羥基維生素D、骨密度比較見表6。

表5 T2DM合并NAFLD患者治療前后收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較（± s）

表5 T2DM合并NAFLD患者治療前后收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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表6 T2DM合并NAFLD患者治療前后尿酸、eGFR、UACR、血鈣、血磷、25-羥基維生素D、骨密度比較（± s）

表6 T2DM合并NAFLD患者治療前后尿酸、eGFR、UACR、血鈣、血磷、25-羥基維生素D、骨密度比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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3 討論

T2DM 與NAFLD 密切相關、相互促進，T2DM 可使NAFLD 進展為更嚴重的非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化的風險增加［11］，NAFLD 會加快糖尿病相關靶器官損害的進程。但目前對NAFLD 的重視不足，尤其中青年患者治療的意義更大，積極的治療可延緩甚至阻斷疾病進展到終末期肝病的進程。目前，針對T2DM 合并NAFLD 的治療，一線治療生活方式干預需要患者良好的依從性，而藥物治療的證據仍有限，兼顧減重及減輕NAFLD 的降糖藥是治療的優選。研究［12-14］顯示，吡格列酮、利拉魯肽、司美格魯肽可減輕肝臟脂肪沉積、改善脂肪性肝炎，減緩肝纖維化進展，但吡格列酮可增加體質量和骨折風險，不利于T2DM 患者的管理，而SGLT2i 中不同的藥物種類對NAFLD的療效不一［15］。

達格列凈是首個SGLT2i，除顯著降糖外，同時能減重、改善血脂譜、改善胰島素抵抗，這些特點將有助于減輕NAFLD。目前，關于達格列凈對NAFLD 的影響國內外研究較少。瑞士的EFFECT-Ⅱ研究［16］對T2DM 合并NAFLD 患者應用達格列凈和（或）n-3 羧酸治療12 周，結果顯示只有兩者聯用能降低肝臟脂肪含量，而達格列凈單藥治療僅可降低肝細胞損害標志物。一項隨機對照研究［17］招募了32 例T2DM 患者，顯示達格列凈治療8 周可降低肝臟脂肪分數，但并不影響外周組織對胰島素的敏感性。王麗娜等［18］對糖尿病合并脂肪肝患者加用達格列凈治療12 周，采用B超定性評估脂肪肝，顯示達格列凈能改善胰島素抵抗，促進脂肪肝緩解。一項隨機對照研究對38例T2DM 合并NAFLD 患者應用達格列凈治療12周，顯示達格列凈可顯著降低肝內脂質含量及ALT 水平［19］。ARASE 等［20］對17 例T2DM 合并NAFLD 患者研究發現，SGLT2i 治療24 周可降低肝臟脂肪含量，改善肝功能，并且肝臟脂肪含量降低程度與體質量變化及HOMA-IR 變化呈正相關。KINOSHITA 等［21］發現，在降糖療效相當的情況下，達格列凈在改善NAFLD 的療效上與吡格列酮相當，優于格列美脲。然而，目前關于SGLT2i對肝纖維化的影響尚有爭議。SHIMIZU 等［22］對57 例T2DM 合并NAFLD 患者應用達格列凈5 mg/d治療24 周，顯示達格列凈在嚴重肝纖維化患者中能降低肝硬度，減輕肝纖維化。AKUTA 等［23］報道應用卡格列凈治療T2DM 合并NAFLD 患者24周可達到肝臟組織學的改善，并降低肝纖維化評分33%。亦有研究［24］對20 例T2DM 合并NAFLD患者應用卡格列凈治療12 月，顯示卡格列凈可降低肝臟脂肪含量及肝酶、Ⅳ型膠原水平，但并未改善FIB-4 評分。本研究結果顯示，達格列凈治療20 周可顯著降低患者的肝臟脂肪含量，降低肝酶，改善脂肪肝，這與既往研究相一致；本研究采用FIB-4 指數評估肝纖維化，結果顯示達格列凈治療20 周并未改善肝纖維化評分，這可能與本研究樣本量較小、治療前時無顯著肝纖維化及研究時限較短有關；達格列凈治療20 周后，患者的體質量、BMI、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積均較治療前顯著下降，其中內臟脂肪面積較皮下脂肪面積下降更為顯著；患者的血糖顯著下降，胰島素抵抗顯著減輕，胰島β 細胞功能改善；患者血壓、甘油三酯、總膽固醇、尿酸、尿微量白蛋白均較治療前顯著下降；上述結果提示，達格列凈可改善代謝綜合征，這與文獻［25-26］報道相一致。本研究還顯示，達格列凈治療對骨代謝無顯著影響，此結果也與既往研究［27］一致。

胰島素抵抗和炎癥氧化應激在NAFLD 的發病機制中發揮了重要的作用，目前達格列凈改善NAFLD 的機制未明。動物研究表明達格列凈通過抗炎、抗氧化應激、抗肝纖維化和抗肝細胞凋亡的機制改善NAFLD。臨床研究［28］顯示，對T2DM 合并NAFLD 患者應用SGLT2i 治療6 個月可降低IL-1β、IL-6 等促炎細胞因子及氧化應激水平。另一項3 期臨床研究事后分析顯示［29］，卡格列凈300 mg/d 治療52 周可顯著升高血清脂聯素水平、降低血清IL-6 水平。本研究進一步探索了達格列凈改善NAFLD 的可能機制，結果顯示達格列凈治療20 周可降低hs-CRP、IL-6 炎癥因子水平，這與既往研究結論相一致，IL-6 等炎癥因子的降低提示慢性炎癥狀態的改善，并與達格列凈改善NAFLD的作用密切相關。

總之，在中青年T2DM 合并NAFLD 患者應用達格列凈治療20 周，在降糖、減重、改善胰島功能、減輕胰島素抵抗、改善代謝綜合征的同時，可顯著降低肝臟脂肪含量，降低肝酶，降低血清IL-6等炎癥因子水平，改善脂肪肝。