11例上皮樣肉瘤患者病灶病理檢查結果分析

劉旭，劉嬌，陳路，楊玉霞，程敏，胡余昌，劉宇飛

1 宜昌市三峽大學病理學研究所，湖北宜昌 443001；2 宜昌市中心人民醫院病理科；3 宜昌市三峽大學附屬仁和醫院產科

上皮樣肉瘤（ES）是一種瘤細胞表現具有上皮樣細胞形態的罕見惡性間葉源性腫瘤，約占所有軟組織肉瘤的1%，患者發病年齡廣，可發生于身體的任何部位，尤其以四肢及深部更多見。部分ES患者可出現局部或遠處轉移，導致預后較差。最新的WHO《骨和軟組織腫瘤分類》（2020）將ES 歸類為未確定分化的腫瘤［1］，有經典型/遠端型上皮樣肉瘤（CES）和近端型上皮樣肉瘤（PES）兩種亞型。1970年ENZINGER等［2］首次對ES進行了描述，并正式命名。目前，臨床醫師對ES 的認識局限，缺乏特征性臨床表現，同時病理形態復雜多樣，免疫表型與其他腫瘤有重疊，需要與癌或多種肉瘤進行鑒別，極易誤診，因此明確的診斷關乎患者的治療及預后。本文報道11 例ES 的病理學資料，復習相關文獻，并總結其病理特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2022年12月宜昌市中心人民醫院收治的ES患者11例，男8例，女3例；年齡13～78歲，平均年齡42歲。CES 5例，PES 6例。發生于大腿4 例，腹腔2 例，手指、臀部、縱隔多發淋巴結、膝部及尿道旁各1例。膝部包塊表面有破潰，1 例腹腔包塊伴有腹腔內積液，縱隔多發淋巴結腫大患者出現明顯的乏力、納差表現。所有患者均以疼痛或無痛性包塊就診，發現包塊時間從8 d～5 a。家族內均無此腫瘤遺傳史。超聲檢查提示低回聲實性腫塊，內見血流信號，邊界不規則；電子計算機斷層掃描顯示不均勻（低—中等）密度的團塊狀信號影，邊界欠清；核磁共振成像顯示團塊狀信號影，T1加權信號強度輕度高，T2加權信號強度不均勻；正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）顯示腫塊代謝增高，以縱隔多發淋巴結腫大為首發表現的病例PET-CT提示淋巴結最大標準化攝取值為13.4。臨床均出現誤診，誤診的疾病包括了脂肪瘤、腱鞘囊腫、胃腸道間質瘤、胸腺瘤、皮膚鱗狀細胞癌、神經鞘瘤和尖銳濕疣等。腫瘤最大直徑0.8～13 cm（圖1a）。

1.2 病理學檢查方法 取手術切除的ES組織標本11 例份，經10%中性甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，常規蘇木精—伊紅染色（HE 染色）及光鏡觀察。免疫組化染色采用全自動免疫組化儀（VENTANA BenchMark XT）標記，抗體包括GATA3、CK19、Vimentin、CD117、CD34、Ki-67、EMA、CR、SMA、CD31、MyoD1、CKpan、S-100、DOG-1、Desmin、Myogenin、INI1/SMARCB1 和HMB-45，所有試劑均購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。診斷標準參照WHO（2020）軟組織腫瘤分類。所有切片資料均經兩位高級職稱病理醫師分別閱片診斷。

2 結果

肉眼觀察：不規則的結節狀病變，部分表面潰瘍，切面灰白灰黃色，實性，質中，偶可見壞死及黏液變（圖1a）。HE 染色觀察：ES 主要表現為上皮樣和梭形的二種瘤細胞組成為特征（圖1b），細胞核大，部分空泡狀（圖1c），核仁清楚，核分裂象易見（圖1d），常伴有壞死（圖1e）及特征性的橫紋肌樣細胞（圖1f）。6 例PES 病理表現為結節狀或彌漫性生長模式，邊界不清，向周圍正常組織浸潤，細胞質豐富嗜酸性，細胞核大、圓或卵圓形為主，核染色質粗糙，核仁大且清晰，易見核分裂象（>10 個/10HPF）及局灶性壞死，血管、神經可受累；存在大量橫紋肌樣細胞。5 例CES 病理特征為結節狀，結節間可相互融合，結節周圍可見慢性炎性細胞浸潤，腫瘤邊界不清，浸潤性生長，細胞質嗜酸性，細胞核大、圓、卵圓形或梭形，染色質為空泡狀，核仁小，核分裂相對較少。結節中心有壞死，易誤診為壞死性肉芽腫。少數病例可見血管瘤樣結構（圖1g）和間質的黏液樣變性（圖1h），橫紋肌樣細胞數量較少。免疫組化染色觀察：11例ES組織腫瘤細胞免疫組化染色光鏡下均顯示表達Vimentin（圖2a）、EMA、CKpan（圖2b），INI1/SMARCB1 均表達缺失（圖2c），部分表達CK19、CD34、GATA3（陽性率分別為73%、64%、55%，見圖2d）。PES 中GATA3陽性率100%，CES 中GATA3 陽性率0。腫瘤細胞不表達S-100、desmin、SMA、Myogenin、MyoD1、DOG-1、CD31、CR、HMB-45、CD117。Ki-67增殖指數5%～80%，平均47%。

圖2 ES組織免疫組化染色圖

診斷：11 例均診斷為ES，其中5 例為CES，6 例為PES。治療及隨訪：11 例患者均采用局部擴大切除術，其中5 例加作放、化療。9 例患者通過電話獲得隨訪，2 例失訪。隨訪時間1～5 a，平均隨訪29 個月。6 例（44.4%）出現復發和（或）轉移，轉移部位包括肝、肺及淋巴結；3 例（33.3%）患者死亡。

3 討論

ES 是一種罕見的軟組織肉瘤，其發病機制和組織來源尚不清楚。從兒童到老年人均可發病，男性略多于女性，該腫瘤無典型臨床特征，常以發現包塊或出現疼痛為主要表現。CES 好發于四肢的遠端，常表現為無痛性的單個或多個實性結節，侵及皮膚時可形成潰瘍，少量病例腫瘤位于深部軟組織，體積多較大。PES 發生在頭頸和軀干，如盆腔、會陰肛旁區、腹股溝、恥骨區、外生殖區、臀部、大腿、腋窩、肩部、腰部、背部和胸壁等部位，腫瘤的位置一般較深。不同部位可出現特殊的臨床癥狀，常被誤診，如顱內神經受壓癥狀，易誤診為腦膜瘤［3］；如果發現胸膜占位性病變，可能誤診為間皮瘤或肺癌轉移［4］；如果發生在口腔，有可能被誤診為鱗狀細胞癌［5］。本研究所有病例均被臨床懷疑為其他疾病，后經病理得到明確的診斷。對于穿刺活檢或淋巴結轉移的患者，可能因為活檢組織的局限性或尋找不到原發部位而出現診斷困難。影像學主要表現為占位性病變，邊界不清。

ES 大體切面呈灰白灰黃色，實性，質中，可出現潰瘍及壞死，病變最大徑可達20 cm。光鏡下瘤細胞呈結節狀或彌漫性分布，可見上皮樣細胞和梭形細胞，細胞核大，染色質深，部分核空泡狀，可見核仁及核分裂象，胞質豐富嗜酸性，常伴有壞死及橫紋肌樣細胞。根據臨床特點及形態學差異，ES 可以分為二種亞型（PES和CES），PES鏡下主要特點為結節狀或彌漫性分布，以上皮樣細胞為主，核的異型性更大，核仁清晰易見，核分裂象一般>10 個/10HPF，出現大量的橫紋肌樣細胞，可見局灶性壞死和血管、神經受累；CES鏡下主要特點為結節狀，結節可相互融合，以上皮樣細胞和梭形細胞混合分布，核異型性相對較小，核仁小，核分裂象一般<10 個/10HPF。結節中心有壞死，周圍散在淋巴細胞浸潤，易誤診為壞死性肉芽腫。少數病例可見血管瘤樣結構和少量的橫紋肌樣細胞。

免疫組化在ES診斷中非常關鍵，瘤細胞均表達Vimentin、EMA、CKpan，同時存在特征性的INI1/SMARCB1 表達缺失，部分學者報道了INI1/SMARCB1 不缺失的病例，在90%以上的病例中均可見INI1/SMARCB1表達缺失［6-7］。偶可表達CK19、CD34、GATA3 和ERG，GATA3 在ES 中的表達情況不明確，僅有個別文章報道可以表達［8］。本研究ES組織GATA3陽性率為55%，其100%表達于PES 中，而CES 不表達。ES 組織中瘤細胞不表達S-100、desmin、SMA、Myogenin、MyoD1、DOG-1、CD31、CR、HMB-45、CD117，Ki-67 增殖指數差異較大。在日常病理診斷中，GATA3 是乳腺癌或尿路上皮癌較特異性標志物，其表達于ES 中可能是一個潛在的診斷陷阱，使我們認為它是乳腺癌或尿路上皮癌轉移。它可能在形態學上無法區分，但需要借助更多的免疫組織化學指標如ER、PR、CK7、CK20 等來區分。如果是乳腺癌，一般會有ER、PR、CK7 陽性；如果是三陰性乳腺癌，也會有CK7、TRPS1 陽性；如果是尿路上皮癌，則會有CK7、CK20、S100P 陽性，高級別尿路上皮癌也會發生P53 突變。本文結果顯示，GATA3 在PES 患者中均有表達，而在CES 患者中沒有表達，因此我們推測GATA3 可能可以用于ES 的分類。而HARAGUCHI 等［8］認為，GATA3 表達在軟組織肉瘤中是一個獨立的預后因素，高表達預示預后不良。在我們的病例中，復發或轉移的患者多為PES 亞型，死亡的患者也多為PES 亞型，說明PES 亞型患者的預后比CES 亞型患者差。而且我們研究中GATA3 表達的病例均為PES，正好印證了PES 侵襲性強、預后差的特點。目前，關于這方面的研究較少，明確的結論需要更多的樣本數據作為支持。

惡性橫紋肌樣瘤多發生在嬰兒和兒童中，很少發生在成人中，疾病進展迅速，可在短時間內死亡。體積通常較大，無包膜，質地柔軟，呈魚狀，常伴有出血和壞死。鏡下腫瘤細胞彌漫性、侵襲性生長，可見大量橫紋肌樣細胞，胞質豐富嗜酸性，但無橫紋，細胞較大，邊界清晰，核漿比升高，核仁突出，細胞核偏向細胞一側。腫瘤細胞胞質中偶見嗜酸性包涵體，壞死和核分裂象是常見的。部分病例免疫組織化學表達CKpan、Syn 和NSE，Ki-67 具有較高的增殖指數。存在INI1/SMARCB1 表達缺失。假肌源性/上皮樣肉瘤樣血管內皮瘤形態學與ES難以區分，主要通過免疫組織化學進行鑒別，通常表達血管標志物如CD34、CD31、ERG 等，有助于區分，但INI1/SMARCB1不缺失。

由于ES罕見的發病率和缺乏具體的臨床試驗，關于ES 的最佳治療方法的建議和指南少見。但由于ES 侵襲性生長、易復發轉移的特點［9］，手術擴大切除是臨床治療的首選方法，特別是對于非轉移性局限性患者，以最佳切除切緣進行腫瘤的完全手術切除仍是根治性治療的主要手段［10］。對于高?；颊撸ò[瘤體積大、組織學分級高、腫瘤侵襲性強、腫瘤切除不充分、轉移的情況）需要放療、化療和新輔助治療［11］。ES 患者的臨床預后整體不佳，5 年平均生存率約50%，遠端型預后較好，而近端型更有侵襲性，預后較差［12］。據報道，ES的局部淋巴結轉移率>30%，遠處轉移率為20%，肺、骨和頭皮是優先擴散部位［13-14］。有學者認為PES 患者局部復發率和遠處轉移率高達60%，初始診斷后的中位總生存率為30個月［15-17］。本組患者復發率和轉移率均為44.4%，病死率為33.3%。

總之，ES 為一種罕見且預后不良的惡性軟組織腫瘤，有明顯的侵襲性和廣泛的轉移性，盡早明確診斷對患者的預后至關重要；臨床表現不具有特異性，通常以出現包塊為首發表現，影像學提示其為邊界不清的軟組織腫塊，最終確診依靠病理學。肉眼觀以灰白色，實性，質中結節為主；光鏡下瘤細胞呈結節狀或彌漫性分布，細胞形態為上皮樣和梭形，細胞核大，染色質深，部分核空泡狀，可見核仁及核分裂象，胞質豐富嗜酸性，常伴有壞死及橫紋肌樣細胞；免疫組化染色光鏡下細胞表達Vimentin、EMA、CKpan、GATA3、CD34、CK19，Ki-67 差異較大，特征性存在INI1/SMARCB1 表達缺失；手術切除為主要治療方式，部分患者可加做放、化療。我們要警惕ES 中由于GATA3 的表達而引起的診斷陷阱，特別是對于原發部位無法確定的轉移性患者，在診斷過程中更要足夠的小心和謹慎。