慢性腎臟病患者骨質疏松和心血管鈣化情況與骨代謝標志物的相關性

夏鳳芝 張凱

山東省單縣東大醫院腎內科,菏澤市 274300

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是由多種原因引起的慢性腎臟結構和/或功能異常,并發癥多、危害性大,是全球性的公共衛生問題[1]。相關研究報告指出,礦物質和骨代謝紊亂是CKD常見并發癥,可引起免疫功能下降,誘發心血管鈣化和骨質疏松等,嚴重影響患者預后[2-3]。因此,準確地評估CKD患者礦物質和骨代謝紊亂具有實際意義,可能對糾正礦物質和骨代謝紊亂、降低骨骼病變與心腦血管系統損傷發生風險具有一定的指導作用[4]。目前,臨床上關于CKD患者心血管鈣化、骨質疏松、骨代謝標志物水平的研究較多[5]。然而,關于CKD患者的骨代謝指標與生化指標和骨質疏松、心血管鈣化發生情況之間的相關性研究較為少見。本研究探討不同CKD分期患者骨質疏松和心血管鈣化情況與骨代謝標志物的相關性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月12日至2022年2月1日我院收治的412例CKD患者作為研究對象。納入標準:(1)符合美國K/DOQI指南[6]中CKD相關診斷標準;(2)年齡≥18歲;(3)臨床病歷資料完整。排除標準:(1)腎病綜合征或腎小管酸中毒者;(2)合并結核性疾病或(和)惡性腫瘤者;(3)甲狀腺功能異常或長期接受糖皮質激素、雌激素受體調節劑治療者;(4)神志異常或合并神經系統疾病者;(5)正參與其他研究者。根據CKD分期標準[7],將研究對象分為CKD 3期組[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)30 mL/(min·1.73 m2)～59 mL/(min·1.73 m2)]46例、CKD 4期組[eGFR 15 mL/(min·1.73 m2)～29 mL/(min·1.73 m2)]54例、CKD 5期組[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]312例,另取60例同期健康體檢者作為對照組。CKD勻3期組中,男性25例、女性21例;年齡35～77(54.22±10.33)歲;體質量指數(body mass index,BMI)18～28(22.52±2.61) kg/m2;原發病:糖尿病腎病14例、高血壓腎病12例、慢性腎小球腎炎16例、其它4例。CKD 4期組中,男性29例、女性25例;年齡34～78(54.31±10.35)歲;BMI 18～28(22.58±2.63) kg/m2;原發病:糖尿病腎病16例、高血壓腎病13例、慢性腎小球腎炎19例,其它6例。CKD 5期組中,男性182例、女性130例;年齡32～79(54.36±10.32)歲;BMI 18～29(22.61±2.60)kg/m2;原發病:糖尿病腎病94例、高血壓腎病72例、慢性腎小球腎炎122例、其它24例。對照組中,男性32例、女性28例;年齡35～75(54.19±10.40)歲;BMI 19～27(22.57±2.52)kg/m2。CKD 3期組、CKD 4期組、CKD 5期組和對照組性別、年齡、BMI差異均無統計學意義,CKD 3期組、CKD 4期組和CKD 5期組原發病差異無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。入組人員均簽署研究知情同意書,本研究經醫院倫理委員會審核并批準。

1.2 觀察指標 采集疾病組入院后翌日、對照組體檢當天清晨空腹靜脈血5 mL,以8 cm為離心半徑,3 000 r/min離心10 min,取上層血清,保存在-80℃冰箱中備用待檢。

1.2.1 生化指標和骨代謝指標水平 采用美國雅培公司c16000全自動生化分析系統檢測所有研究對象血清鈣、磷、血肌酐水平。通過計算公式,(140-年齡)×體重(kg)÷血肌酐(μmol/L),男性再乘以系數1.23,女性再乘以系數1.04,計算出eGFR,一應操作遵循儀器說明書完成。應用酶聯免疫吸附法檢測血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)水平,一應操作遵循試劑盒說明書完成,試劑盒購自美國DLS公司。應用羅氏化學發光法檢測血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)、1型前膠原氨基端肽(type 1 procollagen N-terminal peptide,P1NP)、β-1型膠原C-末端交聯肽(β-crosslinked C-terminal telopeptide of type 1 collagen, β-CTX)水平,相關儀器和配套試劑均購自Roche公司。

1.2.2 骨質疏松情況 采用ASY-00409雙能X線骨密度檢測儀(購自美國Hologic公司)檢測所有研究對象的骨密度,并參照中國老年學學會骨質疏松委員會制定的骨質疏松標準[8],評估所有研究對象骨質疏松情況。

1.2.3 心血管鈣化情況 應用胸腹部CT評估所有研究對象主動脈和冠狀動脈的鈣化情況,以血管CT值≥130 HU作為心血管鈣化的診斷標準。應用彩色多普勒超聲檢測評估所有研究對象心臟瓣膜鈣化情況。心臟瓣膜鈣化判定標準:主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣瓣葉或瓣環存在1個及以上>1 mm的強回聲。

1.2.4 血清炎癥因子水平 采用酶聯免疫吸附法檢測疾病組患者血清白細胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,應操作遵循試劑盒說明書完成,所有試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。

1.3 統計學處理 應用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和百分數表示,比較采用χ2檢驗。正態分布的計量資料以(x±s)表示,多組間均數的比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗;非正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示,比較采用H檢驗。采用Spearman秩相關分析不同分期CKD患者骨質疏松和心血管鈣化情況與骨代謝標志物的相關性。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組生化指標的比較 CKD 3、4、5期組eGFR水平均低于對照組;隨著CKD分期增加,CKD患者eGFR水平降低(均P<0.05)。CKD 3、4、5期組血清磷、iPTH水平均高于對照組;隨著CKD分期增加,CKD患者血清磷、iPTH水平均升高(均P<0.05)。以上內容見表1。

表1 各組生化指標的比較 (x±s)

2.2 各組骨代謝指標的比較 CKD 3、4、5期組血清BALP、P1NP、β-CTX水平均高于對照組;隨著CKD分期增加,CKD患者血清BALP、P1NP、β-CTX水平均升高(均P<0.05),見表2。

表2 各組骨代謝指標的比較 (x±s)

2.3 各組骨質疏松與心血管鈣化情況的比較 CKD 5期組骨質疏松發生率高于對照組、CKD 3期組和CKD 4期組;CKD 3、4、5期組心血管鈣化發生率均高于對照組;CKD 5期組心臟瓣膜鈣化發生率高于對照組、CKD 3期組和CKD 4期組(均P<0.05),見表3。

表3 各組骨質疏松與心血管鈣化情況的比較 [n(%)]

2.4 CKD患者骨質疏松、血管鈣化、心臟瓣膜鈣化與骨代謝標志物水平的相關性 Spearman秩相關分析結果顯示,CKD患者骨質疏松、心血管鈣化、心臟瓣膜鈣化的發生與eGFR、血清鈣水平均呈負相關,與血清磷、iPTH、BALP、P1NP、β-CTX水平均呈正相關(均P<0.05),見表4。

表4 CKD患者骨質疏松、心血管鈣化、心臟瓣膜鈣化情況與骨代謝標志物水平的相關性分析

2.5 不同分期CKD患者血清炎癥指標水平的比較 隨著CKD臨床分期增加,CKD患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均升高(均P<0.05),見表5。

表5 不同分期CKD患者血清炎癥指標水平的比較 (x±s)

3 討 論

相關研究報告,CKD會引發多種臨床表現,且不同分期CKD患者的臨床表現存在一定的差異[9]。其中CKD 1～2期患者往往表現為腰膝酸軟、夜尿增多等,極少患者出現輕度貧血。隨著病情的不斷進展,CKD 3期患者會出現胃腸道反應、內分泌紊亂、神經肌肉病變等明顯癥狀,病情嚴重的患者甚至會有生命危險[10-11]。礦物質和骨代謝紊亂是CKD常見并發癥,若未及時治療,可能引起機體骨骼成分、結構發生明顯改變,繼而增加心血管事件和骨質疏松的發生風險,嚴重威脅患者的生存質量[12]。骨活檢是目前診斷CKD患者礦物質和骨代謝紊亂的金標準,但其為有創檢查,不利于臨床推廣普及[13]。因此,尋求有效的診斷、評估CKD病情的方法尤其重要,骨代謝指標是近年來關注的熱點。

本研究結果發現,CKD 3、4、5期組血清磷、iPTH水平均異常,且患者血清磷、iPTH水平的異常程度隨著CKD分期的增加越發明顯;同時,CKD 5期組血清鈣水平低于CKD 3、4期組和對照組。其原因可能為:腎臟主要濾過、重吸收和排出機體內的磷。CKD患者的腎小球濾過功能下降,影響尿磷排泄,致使血清磷水平升高;磷是鈣敏感受體活性的調節因子,鈣敏感受體可負性調節甲狀旁腺激素分泌以控制鈣離子平衡,高水平的磷可抑制鈣敏感受體活性,促使甲狀旁腺激素分泌增加,導致鈣濃度降低[14]。這在Gao等[15]的研究報告中得以佐證:正常生理狀態下,血清鈣、磷、iPTH水平存在動態平衡,而CKD患者的上述平衡被打破,從而會表現出鈣磷代謝異常和甲狀旁腺功能亢進。本研究中,CKD 3、4、5期組血清BALP、P1NP、β-CTX水平均高于對照組,且隨著CKD臨床分期的增加,上述各項指標水平升高,這和蔡志岳等[5]的研究結果一致。BALP是一種由成骨細胞分泌的糖蛋白,其在機體內的含量不受eGFR的影響,可刺激機體內鈣化,在反映骨轉換狀態方面具有較高的特異性。P1NP作為骨形成標志物之一,可有效地反映1型膠原合成與轉換狀態[16]。β-CTX是破骨細胞骨吸收過程中降解的特異性產物,是目前臨床公認的骨吸收標志物之一。上述血清骨代謝指標水平的異常升高可能和腎小球濾過功能降低密切相關,腎小球濾過功能越差,機體內礦物質和骨代謝紊亂狀態越顯著。

Spearman秩相關分析結果顯示,CKD患者骨質疏松、心血管鈣化、心臟瓣膜鈣化的發生與eGFR、血清鈣水平均呈負相關,而與血清磷、iPTH、BALP、P1NP、β-CTX水平均呈正相關。這提示了eGFR和血清骨代謝指標水平均與CKD患者骨質疏松、心血管鈣化密切相關。其原因可能為:血清鈣、磷和iPTH表達異常可能影響骨鈣的重吸收,繼而影響細胞內鈣超載和間質纖維化,引起骨痛、骨折和轉移性鈣化等過程,間接影響了血管鈣化,最終增加心血管鈣化和骨質疏松的風險。而BALP、P1NP和β-CTX水平的升高往往反映了CKD患者礦物質和骨代謝紊亂程度的加劇,繼而增加骨質疏松和心血管鈣化的風險[17-19]。本研究中,CKD 3、4、5期組血清IL-6、TNF-α、CRP等炎癥細胞因子水平均依次升高。其原因可能是:腎臟在調節血清尿酸水平中起著重要作用,CKD患者分期越高,腎臟功能越差,導致尿酸水平升高,進而促進NLRP3炎癥小體的異常激活,致使炎癥細胞因子大量分泌[20]。

綜上所述,隨著CKD患者分期增加,礦物質和骨代謝紊亂越來越明顯,且eGFR和血清骨代謝指標水平的異常程度增大,心血管鈣化和骨質疏松風險增加。