桂枝芍藥知母湯治療痛風性關節炎急性期療效及對患者可調節相關因子與嘌呤受體水平變化的影響

戴政文,鐘傳棋,楊志新

(1.湖北省中醫院,湖北 武漢 430061;2.湖北中醫藥大學附屬醫院, 湖北 武漢 430061;3.湖北省中醫藥研究院, 湖北 武漢 430074)

痛風性關節炎(Gouty arthritis,GA)是臨床常見的疾病,其機制為嘌呤代謝障礙、尿酸排泄障礙,40歲以上的男性是其高發人群[1]。關節疼痛、腫脹是多數痛風患者的首發癥狀,過量的尿酸鹽沉積于關節囊、軟骨,引起局部炎癥反應,臨床表現為第1跖趾關節疼痛、紅腫,隨著病情進展,關節結構被破壞后致殘[2-3]。目前西醫治療GA的藥物包括非布司他、激素、非甾體類抗炎藥物,短期療效確切,但其可引起不同程度的胃腸道不適,嚴重者可出現骨髓抑制及肝、腎損害等不良反應[4]。

GA與傳統醫學之所述之“痹證”“歷節病”等疾病范疇一致,發病初期多為風濕熱痹型。隨著病程進展,久病傷陽,風寒濕痹型患者的比例增加。治則以祛風除濕、散寒止痛為法[5]。桂枝芍藥知母湯首載于《金匱要略》,主治寒熱錯雜證[6]。本研究采用桂枝芍藥知母湯聯合非布司他、塞來昔布治療GA急性期,觀察其療效,并探討其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2022年2月收治的GA急性期患者110例。病例納入標準：①符合《臨床診療指南風濕病分冊》[7]中標準;②符合《風濕病中西醫診療概要》[8]中風寒濕痹型的辨證標準;③年齡≥18歲,<70歲;④1個月內無糖皮質激素等相關藥物使用史。排除標準：①存在嚴重腦血管病者;②近期有心臟手術或冠脈造影者;③繼發性痛風或肝腎功能障礙者;④合并原位或轉移惡性腫瘤、精神疾病、全身感染者;⑤對研究方案中中藥或西藥成分過敏或處于哺乳期患者、孕婦;⑥關節嚴重畸形、喪失勞動能力者。采用隨機抽樣法將患者分為兩組。對照組55例,男30例,女25例;年齡22～68歲,平均(50.17±9.36)歲;病程(急性發作)1～48 h,平均(22.74±6.48)h;發作部位：掌指關節6例(10.91%),膝關節18例(32.73%),跖趾關節16例(29.09%),跖拇關節15例(27.27%)。觀察組55例,男32例,女23例;年齡22～66歲,平均(51.02±9.55)歲;病程1～48 h,平均(21.85±6.96)h;發作部位：掌指關節11例(20.00%),膝關節17例(30.91%),跖趾關節12例(21.82%),跖拇關節15例(27.27%)。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。本研究經院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組患者均適當休息、保護受累關節、低嘌呤飲食、戒酒,每日飲水量不低于2000 ml。

1.2.1 對照組：給予非布司他+塞來昔布膠囊治療,非布司他40 mg,1次/d;塞來昔布0.2 g/次,1次/d。

1.2.2 觀察組：給予西藥+桂枝芍藥知母湯治療,西藥治療同對照組,桂枝芍藥知母湯方用桂枝、芍藥、白術、防風、生姜各15 g,知母、麻黃、制附片(先煎)、甘草各10 g。濕熱盛者去制附片、桂枝,加生石膏、黃柏、金銀花、連翹、土茯苓;濕濁較甚者加土茯苓、川萆薢;疼痛較甚者加烏藥、延胡索;痹久入絡者加烏梢蛇、絡石藤。上藥水煎兩次,合并煎液共約300 ml,早晚各溫服150 ml。兩組療程均為7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫證候積分[9]：包括關節疼痛、腫脹、壓痛、活動障礙4項和全身癥狀、皮色皮溫2項等,單項積分分值0～3分,對應癥狀的無、輕、中、重。

1.3.2 檢測方法：于治療前、治療3 d后、治療7 d后等3個時間節點采集患者的靜脈血標本5 ml,取血前禁食水8 h以上,血標本分為三份。一份采用生化分析儀(日本日立公司,7600型)檢測UA;另一份采用魏氏法血沉架、血沉管檢測ESR;第三份離心取血清,轉速3000 r/min、時長10 min。采用ELISA法檢測血清IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平,試劑盒：南京建成生物工程研究所,檢測儀器：酶標儀(美國BIO-TEK公司,ELX800型)。

1.3.3 不良反應：統計不良反應情況。

1.4 療效標準[7]于療程結束后根據患者的臨床癥狀(關節的紅、腫、熱、痛)、實驗室指標和中醫癥狀積分減少率制定評價標準：①臨床痊愈：臨床癥狀消失,UA、ESR恢復至正常范圍,且積分減少率≥95%;②顯效：關節癥狀顯著改善,實驗室指標基本正常,70%≤積分減少率<95%;③有效：關節癥狀和實驗室指標均有所減輕,且30%≤積分減少率<70%;④無效：未達到上述標準。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組總療效高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 治療3、7 d后,兩組皮色皮溫、全身癥狀及關節相關積分較治療前下降,觀察組較對照組更低,且兩組治療7 d后低于治療3 d后(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后UA、ESR比較 治療3、7 d后,兩組UA、ESR較治療前下降,觀察組較對照組更低,且兩組治療7 d后UA、ESR低于治療3 d后(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后UA、ESR比較

2.4 兩組患者治療前后IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平比較 治療3、7 d后,兩組IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R較治療前下降,觀察組較對照組更低,且兩組治療7 d后上述指標低于治療3 d后(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平比較

2.5 兩組患者不良反應比較 治療期間,觀察組發生胸悶1例、胃腸道癥狀4例,對照組發生胸悶2例、胃腸道癥狀8例和皮疹1例。兩組不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者不良反應較輕,未停止用藥,均自行緩解。

3 討 論

痛風是臨床常見的代謝性疾病,血尿酸長期處于超飽和狀態,析出尿酸鈉鹽微結晶,刺激機體產生免疫反應,引起免疫炎癥細胞活化,引發非特異性關節炎癥反應[10-11]。GA起病較急,第一跖趾關節是其最常受累的部位,嚴重者可引起關節畸形、活動受限,降低其生存質量[12-13]。近年來GA發病率不斷升高,患者低齡化。西醫對于痛風以抗炎、促尿酸排泄、消除痛風石等對癥治療為主,非布司他、塞來昔布是其中的常用藥物,但藥物的不良反應常會影響疾病的治療[14]。

中醫認為,痛風多為本虛標實之證,以脾虛為本、濁、熱、瘀為標[15]。嗜食膏粱厚味、飲酒、勞欲失度等導致脾失健運,不能運化輸布,釀生濕濁。加之外感邪氣,導致痹阻氣血筋脈。病程日久病可傷及陽氣,風寒濕痹型、寒熱錯雜型也并不鮮見[16]。《景岳全書》認為其病機為“肥甘過度,酒醴無節,或多食乳酪濕熱等物”,并詳細論述了GA之病因病機[17]。《金匱要略》認為：“諸肢節疼痛……桂枝芍藥知母湯主之”[18]。

桂枝芍藥知母湯方中以桂枝、芍藥為君,擅長調和肌腠間營衛之氣。臣藥為麻黃、防風,可祛除肌表之風寒。佐以知母滋陰清熱、清瀉郁火;白術健脾益氣、燥濕利水;附子溫運陽氣、散寒除濕。生姜、甘草固護營衛。濕濁較甚者加土茯苓、川萆薢以利水除濕;疼痛較甚者加烏藥、延胡索以行氣止痛;痹久入絡者加烏梢蛇、絡石藤以蠲痹通絡。共奏祛風除濕、散寒止痛之功效[19-20]。已有的臨床研究發現,桂枝芍藥知母湯對類風濕關節炎、股骨頭壞死、坐骨神經痛等疾病均具有良好的效果[21]。本研究將桂枝芍藥知母湯應用于治療GA急性期,發現其療效優于單用西藥治療者;治療后各癥狀積分低于單用西藥治療者;UA、ESR低于單用西藥治療者。且兩組治療3 d后和治療7 d后上述指標比較,差異有統計學意義。這一結果提示,桂枝芍藥知母湯對GA急性期具有更好的輔助治療效果,更有利于減輕癥狀,降低尿酸,減輕機體炎癥反應。這是由于桂枝芍藥知母湯中的桂枝所含的揮發油成分具有抗炎、抑菌、增強抗過敏等藥理作用;芍藥、白術可調節機體免疫功能,抑制過度的免疫炎癥反應;生姜所含的姜辣素可減少前列腺素、白三烯合成而緩解疼痛;土茯苓、川萆薢可使尿酸排泄增加而降低血尿酸水平。

GA的主要發病機制為嘌呤代謝異常,尿酸過高,導致尿酸鈉結晶沉積于關節及周圍組織而引起局部炎性反應[22]。IL-1β、IL-18是前炎癥網鏈中的成員,可活化單核巨噬細胞、淋巴細胞,在痛風關節炎的病程中起到關鍵作用[23]。DKK-1是DKKs家族的重要成員,可通過阻斷成骨細胞活化及骨形成、促進破骨細胞活化、加速骨吸收而參與骨質破壞過程[24]。P2X7R可觸發先天性免疫反應,引起關節局部炎癥[25]。本研究中采用桂枝芍藥知母湯輔助治療者治療后IL-1β、IL-18、DKK-1、P2X7R水平低于單用西藥治療者,且兩組治療3 d后和治療7 d后上述炎癥指標比較,差異有統計學意義。提示桂枝芍藥知母湯對GA急性期具有更好的療效,可更好地減輕關節炎癥反應程度和骨破壞程度。

本研究還發現,加用桂枝芍藥知母湯并未增加不良反應發生率。GA屬于代謝性疾病,給患者造成較大的痛苦,常規西藥治療并不能獲得理想的療效。本研究通過文獻查閱和病因病機分析發現,除熱痹癥之外,相當一部分GA患者為風寒濕痹型,以桂枝芍藥知母湯治療后發現其療效更好,并通過檢測血清炎癥因子以及骨代謝指標水平初步明確：減輕關節炎癥反應程度和骨破壞程度是桂枝芍藥知母湯治療GA急性期的作用機制之一。

綜上所述,桂枝芍藥知母湯聯合非布司他、塞來昔布治療GA急性期可調節相關因子的表達水平,改善臨床癥狀,提高療效,且安全性良好。