白蛋白、D-二聚體、中性粒細(xì)胞、血小板淋巴細(xì)胞比值及血小板計(jì)數(shù)對(duì)社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值

周曉云,王 琛,顧若琪,張 權(quán)

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科,貴州 貴陽(yáng) 550000)

肺炎是全世界所有年齡段中導(dǎo)致死亡的主要傳染病[1]。 當(dāng)肺炎患者需要有創(chuàng)機(jī)械通氣、出現(xiàn)感染性休克需要使用血管活性藥物時(shí),可診斷為重癥肺炎。重癥肺炎可表現(xiàn)為社區(qū)獲得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)、醫(yī)院獲得性肺炎(Hospital acquired pneumonia,HAP) 或與機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎(Ventilator associated pneumonia,VAP)。重癥肺炎與高病死率以及肺部和肺外并發(fā)癥相關(guān)。存活下來(lái)的患者往往有嚴(yán)重的后遺癥,如肺功能改變,精神和認(rèn)知功能障礙,運(yùn)動(dòng)功能低下和減少,以及自主功能降低[2-3]。有研究表明早期發(fā)現(xiàn)重癥肺炎,可顯著改善其治療效果[4]。

評(píng)估肺炎的嚴(yán)重程度并選擇合適的治療場(chǎng)所、經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療和輔助支持治療是至關(guān)重要的[5]。肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)(Pneumonia Severity Index,PSI)和CURB-65評(píng)分是用于評(píng)估與CAP相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng),以確定需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的患者[5]。盡管如此,這些工具可能低估了疾病的嚴(yán)重程度,導(dǎo)致分層不充分[6]。運(yùn)用客觀的評(píng)價(jià)方法可以避免不良后果,減少疾病加重和死亡,且使得醫(yī)療資源分配更加合理化。血清學(xué)標(biāo)記物與肺炎的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系,還可以被精確重復(fù)測(cè)量,它們?cè)谂R床上被廣泛使用[4,7]。綜上所述,本研究旨在探討一些血清標(biāo)志物對(duì)社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2020年1月至2021年12月以來(lái)收治的重癥肺炎患者100例,普通肺炎患者100例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2016年《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[5];②年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①免疫缺陷患者,包括實(shí)體器官、骨髓或干細(xì)胞移植患者;②接受癌癥化療或長(zhǎng)期(>30 d)大劑量皮質(zhì)類固醇治療的患者;③先天性或獲得性免疫缺陷患者;④病例資料不完整而影響臨床統(tǒng)計(jì)者等。將200例肺炎患者按照疾病嚴(yán)重程度分為普通肺炎組與重癥肺炎組,每組各100例。該研究已獲得貴州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 通過(guò)調(diào)取醫(yī)院病案信息系統(tǒng)收集患者的性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、腦梗死、冠心病)、生命體征(體溫、呼吸、血壓)。通過(guò)查閱臨床檢驗(yàn)記錄對(duì)重癥肺炎及普通肺炎兩組患者入院當(dāng)日的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果進(jìn)行記錄,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要包括外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Neutrophils,NE)、血小板計(jì)數(shù)(Platelet,PLT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lymphocyte,LYM),以及血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、D-二聚體(D-Dimer,D-D)、白蛋白(Albumin,ALB)、前白蛋白(Prealbumin,PAB)、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)、C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(CRP/ALB),通過(guò)計(jì)算獲得。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況比較 與普通肺炎組比較,年齡≥65歲、男性、發(fā)熱、呼吸急促、糖尿病在重癥肺炎組均占比高,比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較(例)

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 與普通肺炎組比較,重癥肺炎組PAB、ALB、LYM、PLT、舒張壓水平低,IL-6、CRP、PCT、NE、D-D、NLR、PLR、CRP/ALB水平高,比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

2.3 多因素與CAP患者嚴(yán)重程度的關(guān)系分析 調(diào)整相關(guān)混雜因素后,根據(jù)多因素Logistic回歸分析,ALB、D-D、PLT、PLR對(duì)重癥肺炎患者的診斷價(jià)值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 CAP患者嚴(yán)重程度的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 ALB、D-D、NE、PLT及PLR預(yù)測(cè)重癥肺炎的價(jià)值分析 ROC曲線分析顯示,ALB、D-D、NE、PLT和PLR對(duì)預(yù)測(cè)重癥肺炎均有一定價(jià)值,其中ALB的AUC最大,特異度和敏感度最高。見(jiàn)表4。

表4 ALB、D-D、NE、PLT和PLR預(yù)測(cè)重癥肺炎的價(jià)值分析

3 討 論

重癥肺炎是臨床常見(jiàn)的危急重癥之一,多并發(fā)膿毒癥、感染性休克、呼吸衰竭、多器官功能障礙綜合征,患者預(yù)后差、病死率高。因此對(duì)其進(jìn)行早期診斷、評(píng)估病情是至關(guān)重要的。肺炎的嚴(yán)重程度由免疫抵抗和組織修復(fù)力兩個(gè)過(guò)程決定[8]。當(dāng)肺部損傷時(shí),肺泡-毛細(xì)血管膜完整性喪失,大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和紅細(xì)胞遷移至肺泡內(nèi),肺泡間隙內(nèi)透明膜形成。激活的中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、血小板及其他炎性細(xì)胞釋放蛋白酶、活性氧、促炎因子和促凝血分子等加劇炎癥的生物活性物質(zhì),導(dǎo)致血管通透性增加,常常存在間質(zhì)和肺泡水腫,急性肺泡出血也可發(fā)生。內(nèi)皮細(xì)胞和肺細(xì)胞壞死。隨著彌漫性肺泡損傷持續(xù)進(jìn)展,透明膜成熟,肺泡間隙中出現(xiàn)肉芽組織。當(dāng)膠原蛋白沉積和成纖維細(xì)胞進(jìn)入肺泡時(shí),肉芽組織可造成肺組織纖維化,肺的整體順應(yīng)性下降[9]。重癥患者可能出現(xiàn)永久性肺損傷,類似于終末期肺病變化。本研究發(fā)現(xiàn)重癥肺炎的患者ALB、PLT較低,D-二聚體、NE、PLR較高,對(duì)診斷重癥肺炎具有一定的價(jià)值。

ALB對(duì)多種內(nèi)源性毒素具有清除作用,如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α),白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1,IL-1),前列環(huán)素和一氧化氮等。營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、肝細(xì)胞損傷、腎臟損失等多種因素可導(dǎo)致血清白蛋白濃度降低。在危重疾病期間,炎癥介質(zhì)減少白蛋白的合成,以優(yōu)先合成其他急性期反應(yīng)物。同時(shí)炎性介質(zhì)增加血管通透性,使白蛋白逸出血管外,導(dǎo)致血清白蛋白水平下降[10]。然而,保持充足的血清白蛋白水平是至關(guān)重要的,因?yàn)榘椎鞍滓驯蛔C明具有顯著的抗氧化特性,如清除氧自由基。減少由氧自由基引起的氧化應(yīng)激在膿毒癥中是關(guān)鍵的,因?yàn)檫@些氧自由基會(huì)導(dǎo)致組織缺血、再灌注損傷和劇烈的全身炎癥反應(yīng)[11]。這表示低蛋白血癥患者可能對(duì)膿毒癥期間氧自由基的清除以及膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥如靜脈血栓栓塞、急性呼吸窘迫綜合征的免疫反應(yīng)減弱[12]。白蛋白具有與肝素類似的抗凝血作用,可以與抗凝血酶結(jié)合,從而抑制血小板聚集。雖然單個(gè)炎癥標(biāo)志物不能預(yù)測(cè)靜脈血栓栓塞事件,但血栓相關(guān)標(biāo)志物的發(fā)展很可能是重癥疾病、需要ICU護(hù)理和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的先兆[13]。根據(jù)有關(guān)薈萃分析表示[14]:白蛋白降低與嚴(yán)重疾病相關(guān),具有高度異質(zhì)性。因此血清白蛋白水平有助于對(duì)重癥肺炎進(jìn)行診斷。這與本次研究非重癥CAP組白蛋白值明顯高于重癥CAP組相符合。

D-D是排除血栓性疾病的標(biāo)志物,同時(shí)也是重要的炎癥生物標(biāo)志物[15]。在肺炎發(fā)生時(shí),肺泡腔中的纖維蛋白沉積加劇了炎癥反應(yīng),增加了血流量和血管通透性,增加了中性粒細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。這種肺凝血病變似乎是由組織因子激活引發(fā)的,導(dǎo)致肺損傷和肺功能受損,以及凝血系統(tǒng)激活[16]。這可能說(shuō)明了肺炎患者凝血異常,血漿D-D水平作為纖溶活性及炎癥的標(biāo)志。有相關(guān)研究表明D-D水平與肺炎嚴(yán)重程度正相關(guān)[17]。盡管D-D作為單一的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物,對(duì)預(yù)測(cè)病死率和是否需要機(jī)械通氣缺乏敏感性。黃華等[18]發(fā)現(xiàn),死亡的重癥肺炎患者的D-D水平高于存活的患者,平均為3.786 ng/ml∶1.609 ng/ml(P<0.0001),具有較高的病死率預(yù)測(cè)價(jià)值,AUC為0.8(95%CI:0.75～0.84)。本研究得出D-D水平與CAP嚴(yán)重程度呈正相關(guān);在重癥CAP中死亡組D-D水平高于存活組,中位數(shù)6.45 ng/ml∶7.11 ng/ml,但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

血小板中含有三種不同類型的儲(chǔ)存顆粒(α-顆粒、δ-顆粒和溶酶體),這些儲(chǔ)存顆粒中含有受體和可溶性蛋白以及生物活性分子,它們不僅在止血過(guò)程中起重要作用,而且在炎癥和免疫過(guò)程中也起重要作用。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)表明,血小板在血栓形成和止血之外的作用,如炎癥過(guò)程、感染和癌癥[19]。通過(guò)結(jié)合血栓和免疫募集功能,血小板可能有助于止血和免疫反應(yīng)對(duì)抗?jié)撛诘母腥疽蜃?以防止微生物入侵[20]。雖然血小板有助于維持肺泡毛細(xì)血管基礎(chǔ)屏障完整性,但在各種肺疾病和綜合征中,它也可能加重肺損傷。有研究表明血小板計(jì)數(shù)的異常均會(huì)導(dǎo)致肺炎的臨床不良結(jié)局[21]。PRINA等[22]對(duì)2423例住院的肺炎患者進(jìn)行了前瞻性分析,研究了血小板減少和血小板增多與各種預(yù)后的關(guān)系。血小板減少的患者出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥(P<0.001)、膿毒癥休克(P=0.009)、需要有創(chuàng)機(jī)械通氣(P<0.001)、需要ICU住院(P=0.011)的頻率更高,而血小板增多的患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的頻率更高(P<0.001)[23]。同時(shí)他們也得出了與血小板計(jì)數(shù)正常的患者比較,血小板減少癥或血小板增多癥患者的住院時(shí)間更長(zhǎng)(P=0.004),30 d病死率(P=0.001)和再入院率(P=0.011)也更高[23]。血小板數(shù)量減少的一個(gè)原因可能是循環(huán)生物標(biāo)記物[包括纖維蛋白(原)、D-D、p-選擇素和VWF-血友病因子]的增加,這些生物標(biāo)記物可能直接與血小板受體結(jié)合,隨后是血小板過(guò)度激活和聚集。在這種過(guò)度激活期間,血小板計(jì)數(shù)較低,因?yàn)樵谘“逵?jì)數(shù)分析中不計(jì)算過(guò)度激活和聚集的血小板[24]。本研究發(fā)現(xiàn),重癥肺炎組血小板計(jì)數(shù)低于非重癥肺炎組(P<0.05),這與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致[25]。

PLR是一種炎癥標(biāo)志物,PLR不僅對(duì)早期肺癌的診斷有一定價(jià)值[26],而且PLR也反應(yīng)肺炎的炎癥程度。淋巴細(xì)胞減少可能是肺炎的原因或后果。由慢性疾病或危重疾病引起的淋巴細(xì)胞生成受損或凋亡增加[27],淋巴細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附增強(qiáng),或這些細(xì)胞大量遷移到肺部,可以解釋某些疾病患者淋巴細(xì)胞減少的原因。PLR結(jié)合了血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),能更好地反應(yīng)疾病狀態(tài)。有相關(guān)研究表明[28],肺炎患者PLR水平高于健康體檢者,PLR與肺炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以上說(shuō)明了PLR可能在診斷重癥肺炎是具有一定價(jià)值的。本文中重癥肺炎組與非重癥肺炎組比較PLR是增高的,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLR預(yù)測(cè)CAP患者為重癥的ROC曲線下面積為0.699(95%CI:1.002～1.022),靈敏度63%,特異度72%。因此PLR對(duì)重癥CAP嚴(yán)重程度的診斷具有一定價(jià)值。

中性粒細(xì)胞是早期炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞。中性粒細(xì)胞有多種功能,包括吞噬、氧化爆發(fā)、脫顆粒和中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱(Neutrophil extracellular traps,NETs),以控制感染和組織修復(fù),但也會(huì)產(chǎn)生促炎反應(yīng)加劇組織損傷。此外,中性粒細(xì)胞釋放多種物質(zhì),包括活性氧和蛋白水解酶,這些物質(zhì)會(huì)影響內(nèi)皮屏障的完整性[29]。隨著免疫系統(tǒng)的全身性激活,中性粒細(xì)胞積聚在遠(yuǎn)離感染或組織損傷部位的血管床;這些物質(zhì)的廣泛釋放被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致與器官功能障礙相關(guān)的組織損傷,如急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征。本研究中預(yù)測(cè)重癥CAP的AUC分析得出了5.71×109/L作為識(shí)別重癥肺炎的臨界值,入院時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于這個(gè)臨界值與肺炎嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。

在本研究中,我們探討了重癥CAP與非重癥CAP在ALB、D-D、NE、PLT、PLR之間的關(guān)系。本研究有一些局限性:第一,樣本量較少;第二,缺乏微生物分析來(lái)確定肺炎的病因,這對(duì)于確定其是否需要有創(chuàng)機(jī)械通氣、血管升壓支持和住院期間患者的預(yù)后是重要的;第三,由于這是一項(xiàng)回顧性研究,存在其自身不可避免的一些缺陷。最后需要一個(gè)基于更多人群的多中心隊(duì)列研究提供比單中心研究更具有結(jié)論性和完整的數(shù)據(jù)。

綜上所述。ALB、D-D、NE、PLR、PLT均與CAP嚴(yán)重程度有關(guān),ALB、D-D、NE、PLR增高,PLT減少均是肺炎患者發(fā)生重癥CAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。