肝臟原發(fā)及轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤36例臨床病理分析

黃 晶,付 莉,苗 娜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,新疆 烏魯木齊 830054)

肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Hepatic neuroendocrine neoplasm,HNEN)較為少見,多數(shù)患者因臨床表現(xiàn)無特異性,僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn),而導(dǎo)致就醫(yī)較晚,其診斷須有助于組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及臨床相關(guān)影像學(xué)檢查。因此正確地診斷本病尤為重要[1-2]。本文通總結(jié)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除、病理確診的36例HNEN進(jìn)行回顧性分析,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析探討該病變的病理診斷、免疫組化特征及其鑒別診斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集肝臟原發(fā)性(Primary hepatic neuroendocrine neoplasm,PHNEN)及轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Metastatic hepatic neuroendocrine neoplasm,MHNEN)共36例,每一例均按消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(2019)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn),分別由兩位資深病理醫(yī)師復(fù)檢后確診分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(Neuroendocrine tumor,NET)G1、G2、G3和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Neuroendocrine carcinoma,NEC)。其中男26例,女10例;年齡40～70歲,平均(48.1±10.2)歲;漢族12例,少數(shù)民族24例。該病變臨床表現(xiàn)無特異性,同肝臟部位其他腫瘤所致的一些占位性癥狀,如腹部不適、食欲減退、精神不振、體重下降等,通常為體檢發(fā)現(xiàn)。血清中甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞表面糖蛋白(CA199)等腫瘤標(biāo)志物幾乎無診斷價(jià)值。

1.2 研究方法 標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定,石蠟包埋,3～5 μm厚切片,HE染色和免疫組化染色,免疫組化染色步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。細(xì)胞角蛋白AE1/AE3(RM341)、嗜鉻素A CgA(LK2H10)、突觸素Syn(EP158)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子CD56(UMAB83)、鈣離子結(jié)合蛋白S-100(15E2E2)、細(xì)胞增殖核抗原Ki-67(UMAB107)、肝細(xì)胞特異性標(biāo)志物Hepa(OCH1E5)、急性淋巴母細(xì)胞性白血病抗原CD10(UMAB83235)、生長刺激信號通路相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白β-catenin(EP35)。

1.3 病理分級和分期及PHNEN納入標(biāo)準(zhǔn) 通過分析核分裂數(shù)/2 mm2(相當(dāng)于40倍放大或者直徑為0.5mm視野的10個(gè)高倍視野),通過在50個(gè)0.2 mm2(即總面積為10 mm2)的視野中計(jì)數(shù)來確定;Ki-67增殖指數(shù)值通過在最高標(biāo)記區(qū)域(熱點(diǎn)區(qū)域)中計(jì)數(shù)至少500個(gè)細(xì)胞來確定,最終分級是根據(jù)兩個(gè)指標(biāo)中的任何一個(gè)將腫瘤置于更高級別的類別來進(jìn)行分類(表1);PHNEN納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后病理診斷結(jié)果為NEN;②排除其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移;③除外原發(fā)性肝癌、混合型肝癌、肝門部膽管腫瘤;④具有完整的臨床資料[3]。

表1 消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級及分期

2 結(jié) 果

2.1 影像學(xué)檢查:超聲、CT結(jié)果 分別行超聲和或CT檢查,顯示肝臟體積增大,形態(tài)失常,包膜不光滑,有的肝內(nèi)可見多個(gè)高低回聲病灶,8例可見多個(gè)結(jié)節(jié),界不清,不規(guī)則,回聲不均勻,10例可見結(jié)節(jié)呈囊實(shí)性(圖1)。

圖1 增強(qiáng)掃描實(shí)性部分強(qiáng)化,病灶邊界清楚

2.2 組織病理結(jié)果

2.2.1 手術(shù)及大體所見:手術(shù)及大體:其中20例位于肝右葉,16例位于肝左葉;多發(fā)腫瘤8例,均為多枚結(jié)節(jié),分別位于肝左右葉,腫塊直徑1．7～13．0 cm,切面多為灰黃、灰褐、暗紅色,質(zhì)韌;腫物呈類圓形或不規(guī)則形,肝內(nèi)病灶呈多灶點(diǎn)灶狀分布,界不清。

2.2.2 鏡檢: 腫瘤細(xì)胞排列呈下述結(jié)構(gòu):27例病例中出現(xiàn)巢團(tuán)狀、島嶼狀,小梁或條索狀結(jié)構(gòu)不等分布,9例呈腺泡狀、器官樣排列,腫瘤細(xì)胞巢中央細(xì)胞多形性,周圍排列較規(guī)整,似有基底樣細(xì)胞圍繞,1例呈管狀結(jié)構(gòu)。腫瘤分化較差區(qū)域可為實(shí)性、片狀、篩狀生長,細(xì)胞多形性明顯,核分裂像易見,細(xì)胞胞質(zhì)較少,偏嗜堿,染色質(zhì)較細(xì)膩,似椒鹽樣(圖2)。

圖2 G1(A)、G2(B)、G3(C)及NEC(D)腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)狀、島嶼狀器官樣結(jié)構(gòu)(HE染色,×400)

2.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果 AE1/AE3陽性,腫瘤細(xì)胞強(qiáng)陽性表達(dá)CD56、Syn、CgA(點(diǎn)狀+),周圍基底樣細(xì)胞S-100陽性、Ki-67依腫瘤分級不同(分布于2%～80%不等),Hepa、CD10、β-catenin均為陰性(圖3、4)。

圖3 G2腫瘤細(xì)胞AE1/AE3(A)、CD56(B)、 Syn(C)、CgA(D)陽性表達(dá)(SP染色,×400)

圖4 G1(A)、G2(B)、G3(C)及NEC(D)對應(yīng)Ki67表達(dá)(SP染色,×400)

2.4 治療和隨訪 本組36例患者中,28例腫瘤全切,8例為肝臟活檢穿刺術(shù)。25例獲得隨訪結(jié)果,轉(zhuǎn)移性腫瘤22 例,原發(fā)性3例,平均隨訪時(shí)間1～72個(gè)月。NET(G1,G2)組平均存活時(shí)間較NEC組顯著延長。同時(shí),PHNEN總體生存期較長,預(yù)后較好,1例G1患者隨訪期間預(yù)后良好,無復(fù)發(fā)傾向,22例MHNEN中死亡 10 例,生存12例,中位生存期 32個(gè)月;MHNEN中,起源于胃腸胰腺組織15例,支氣管及肺組織6例,膽囊原發(fā)1例。

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasm,NEN)包括一組異質(zhì)性腫瘤,它們表現(xiàn)出不同的臨床行為。這些腫瘤概括了各種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞類型,并經(jīng)常根據(jù)它們的起源位置,即前腸(支氣管、胃、十二指腸、胰腺)、中腸(小腸、闌尾、結(jié)腸近端)或后腸(結(jié)腸遠(yuǎn)端和直腸遠(yuǎn)端)。最近對監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫的分析顯示,NEN肝轉(zhuǎn)移的患病率在27%～60%之間[4-9]。

按消化系統(tǒng)NEN WHO分類(2010) NEN分級標(biāo)準(zhǔn),分為NET G1、NET G2及NEC。而按2019版消化系統(tǒng)NEN WHO分類解讀:大多數(shù)分為4類組織學(xué)類別:低級別、高分化的NET(G1);中等級別、高分化程度的NET(G2);高級別、高分化程度的NET(G3);高級別、低分化的NEC。分級一般由有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)來定義,如果存在不一致,則采用較高的分級來進(jìn)行分類。大多數(shù)NETs是典型的G1或G2,而NET G3是罕見的,并表現(xiàn)為攻擊性行為[10-12]。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于全身。NEN定義為具有主要神經(jīng)內(nèi)分泌分化作用的上皮腫瘤,可出現(xiàn)在大多數(shù)器官中。NEN是一種少見的肝臟腫瘤 ,中年人多見,平均年齡40歲左右,無明顯性別差異,肝左右葉均可發(fā)病,左葉較多見,早期診斷臨床癥狀無特異性,早期診斷困難。

PHNEN是一種罕見的肝臟腫瘤 ,本組病例中年人多見,平均年齡40歲左右,無明顯性別差異,肝左右葉均可發(fā)病,左葉較多見,早期診斷臨床癥狀無特異性,早期診斷較困難。最近對監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果的分析數(shù)據(jù)庫報(bào)道,NETS的發(fā)病率最高的是肺部,其次是小腸,直腸,胰腺。NET肝轉(zhuǎn)移(Netlm)的患病率范圍在27%～60%之間,約有12%～74%的患者表現(xiàn)為肝診斷時(shí)轉(zhuǎn)移[13],因此對于PHNET我們需排除其他部位轉(zhuǎn)移性腫瘤,排除肝臟原發(fā)肝細(xì)胞肝癌以及膽管細(xì)胞癌等之后,再結(jié)合腫瘤的組織學(xué)形態(tài)及相關(guān)免疫組化表達(dá)情況方可給予診斷,但仍需要結(jié)合臨床相關(guān)信息,并對患者遠(yuǎn)期隨訪觀察有無全是其他部位腫瘤原發(fā)可能。

HNEN應(yīng)與以下腫瘤鑒別:①肝細(xì)胞肝癌:肝細(xì)胞癌是一種異質(zhì)性腫瘤,在世界范圍內(nèi)發(fā)病率不斷增加[14-16]。作為一種常見的惡性腫瘤,許多因素已被證實(shí)參與了其發(fā)展,如病毒感染和肝硬化[17]。癌細(xì)胞呈多角形,核大,核仁明顯,胞質(zhì)豐富,癌細(xì)胞也排列成小梁狀、巢狀、索狀或假腺樣,可表現(xiàn)為不同程度的異型性。但CK廣泛存在于正常上皮細(xì)胞和上皮癌細(xì)胞中,癌巢之間有豐富的血竇,癌細(xì)胞有向血竇內(nèi)生長趨勢,免疫組化CD34染色可以顯示肝板結(jié)構(gòu)及肝竇毛細(xì)血管,S-100、Syn、NSE、CgA、CD56在肝癌中幾乎不表達(dá)。②肝局灶性結(jié)節(jié)性增生 (Focal nodular hyperplasia,FNH): FNH是第二大肝臟常見的良性腫瘤,多見于30～40歲的。激素在FNH發(fā)育中的作用是由其高女性優(yōu)勢(女性與男性比例為9∶1)和口服避孕藥的高流行率支持的。沒有證據(jù)表明FNH,發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。大多數(shù)FNH患者無癥狀。只有少數(shù)FNH較大的患者由于對鄰近器官,的壓力作用而出現(xiàn)腹痛或不適等癥狀。破裂、壞死或出血是特殊的[18-20]。FNH無特異性臨床表現(xiàn),影像學(xué)難以鑒別肝細(xì)胞肝癌和肝臟其他惡性腫瘤,但肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生AFP、CEA、CA199等腫瘤標(biāo)志物及Syn、NSE、CgA、CD56均為陰性[21]。③肝臟其他轉(zhuǎn)移性腫瘤:結(jié)直腸癌常轉(zhuǎn)移至肝臟,形態(tài)學(xué)分化較差,有神經(jīng)內(nèi)分泌分化方向時(shí)需要鑒別,但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記常不會(huì)彌漫陽性表達(dá),常表達(dá)腸源性常見標(biāo)記物,且血清CEA的檢測在結(jié)直腸癌的腫瘤分期、腫瘤病理類型、有無肝轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的預(yù)測上有一定的臨床意義[22]。

大量的NET患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,并顯著惡化預(yù)后。目前的治療算法包括各種手術(shù)和非手術(shù)方式。對于原發(fā)腫瘤的患者,根據(jù)腫瘤負(fù)荷、癥狀、患者共病和腫瘤分級,手術(shù)探查并切除并嘗試將細(xì)胞降低到≥70%～90%是一種合理的方法。手術(shù)治療可以根據(jù)疾病的分布包括主要的切除,但實(shí)質(zhì)保留手術(shù),如楔形切除、眼球摘除和消融正在獲得青睞,并產(chǎn)生類似的結(jié)果。肝臟導(dǎo)向治療在緩解癥狀和減緩病情進(jìn)展方面也發(fā)揮著重要作用,特別是當(dāng)腫瘤不能接受手術(shù)細(xì)胞減少時(shí)。全身治療方案顯示無進(jìn)展生存期(PFS)有適度的改善,但總生存期(OS)沒有改善。

到目前為止,手術(shù)切除仍然是主要的治療方法,PHNEN被認(rèn)為是一種緩慢生長的類型低惡性腫瘤。對于MHNEN,應(yīng)盡可能尋找原發(fā)灶并切除能緩解癥狀。不可切除或復(fù)發(fā)患者,經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)和全身化療被認(rèn)為是主要的治療方法,但治療效果有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究[23-25]。