大劑量二聯方案與含鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌的療效觀察

段 萌 李佳穎 霍麗娟

全球約有50%人口感染幽門螺桿菌（Hp）[1]，中國的Hp感染率較高[2]。含鉍劑四聯療法（BQT）是目前國內外共識推薦的一線Hp根除方案[3-5]。然而，由于全球抗生素耐藥情況日益嚴重，Hp對抗生素的耐藥性已成為影響根除治療效果的關鍵因素[6]。傳統PPI 存在起效慢、抑酸效果不持久及患者基因多態性等局限性。20 世紀80年代末，PPI聯合阿莫西林的二聯療法被首次提出用于Hp根除治療[7]，但之后的臨床研究發現常規劑量二聯療法的根除率并不理想[8]。近年來的國內外研究發現，調整給藥劑量和給藥頻率的大劑量二聯療法（HDDT）根除Hp的效果不遜于甚至優于標準四聯療法，并且不良反應較少[9-11]。PPI 是Hp根除方案中的抑酸劑，包括第一代PPI——奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和第二代PPI——雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑。艾司奧美拉唑受患者基因多態性的影響較小且抑酸作用較強，是HDDT 中的抑酸劑。此外，新型抑酸藥物——伏諾拉生（VPZ）因其強大的抑酸作用而在根除Hp治療的相關研究中引起廣泛關注。目前日本的VPZ 相關臨床研究較多，日本Hp管理指南已將其作為替代PPI 的抑酸劑引入所有Hp根除方案[12]，但將其與BQT 的根除療效對比的相關研究仍較少。本研究比較了含VPZ、含PPI 的HDDT 和BQT 這3 種Hp根除方案的療效及安全性等，以期為優化Hp根除治療方案提供參考依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2022年1月至2022年10月在山西醫科大學第一醫院消化內科門診首次診斷為Hp感染的177 例患者作為研究對象。納入標準：（1）年齡為18～75 歲；（2）13C 尿素呼氣試驗、14C 尿素呼氣試驗或胃鏡下活體組織學檢查結果示Hp陽性；（3）未曾接受Hp根除治療；（4）近4 周內未曾使用抗生素或有抗菌作用的中藥；（5）近2 周內未曾使用抑酸藥或黏膜保護劑；（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重的心、肺、肝、腎疾病；（2）合并惡性腫瘤；（3）處于慢性疾病活動期；（4）對本研究中使用的藥物過敏；（5）曾接受Hp根除治療；（6）有胃部手術史；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）合并嚴重精神疾病。治療終止事件：（1）治療期間出現嚴重不良反應；（2）治療期間疾病出現進展或惡化。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準 （批件號K152）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 將177 例患者采用簡單隨機抽樣法分為3 組：含伏諾拉生大劑量二聯組（VPZ-HDDT 組）58 例（VPZ 20 mg/次，2 次/d+阿莫西林750 mg/次，3 次/d）；含PPI 大劑量二聯組（PPI-HDDT 組）62 例（艾司奧美拉唑40 mg/次，2 次/d+阿莫西林750 mg/次，3 次/d）；BQT 組57 例（艾司奧美拉唑40 mg/次，1 次/d+阿莫西林1 000 mg/次，2 次/d+呋喃唑酮100 mg/次，2次/d+膠體果膠鉍150 mg/次，3 次/d）。3 組均連續治療14 d。

1.2.2 藥物與材料 藥物：富馬酸伏諾拉生片（批號J20200011，天津武田藥品有限公司生產）；艾司奧美拉唑鎂腸溶片（批號H20046380，阿斯利康制藥有限公司生產）；阿莫西林膠囊（批號H44021351，珠海聯邦制藥有限公司生產）；呋喃唑酮片（批號H12020160，天津力生制藥股份有限公司生產）；膠體果膠鉍膠囊（批號：H20065925，上海現代哈森藥業有限公司生產）。材料：尿素13C膠囊、尿素14C 膠囊、氣體收集袋、13C 尿素呼氣試驗檢測儀及14C 尿素呼氣試驗檢測儀（均購自深圳市中核海德威生物有限公司）。

1.2.3 服藥注意事項 （1）VPZ、艾司奧美拉唑、膠體果膠鉍均于餐前0.5 h 口服；（2）阿莫西林和呋喃唑酮均于餐后口服；（3）服藥期間忌飲酒；（4）服藥期間若出現糞便淺黑及尿色偏黃均屬正常現象，無需停藥；（5）服藥期間若出現皮疹等嚴重不良反應，應立即停藥并就診。

1.2.4 隨訪觀察 治療第7 天和第14 天進行電話或門診隨訪，記錄患者的服藥情況和不良反應發生情況等。于療程結束至少4 周后復查13C 或14C尿素呼氣試驗。

1.3 Hp 感染和Hp 根除療效的判定標準

Hp感染判定標準：13C 尿素呼氣試驗、14C 尿素呼氣試驗和組織學檢查中的任意一項結果陽性即判定為Hp陽性。Hp根除療效：Hp根除治療結束至少4 周后，在復查前4 周內未服用抗菌藥物或黏膜保護劑、復查前2 周內未服用抑酸藥的前提下，復查13C 尿素呼氣試驗或14C 尿素呼氣試驗結果陰性則判定為Hp陰性。

1.4 結果分析

主要終點是Hp根除率，次要終點包括患者的依從性和不良反應發生率。采用遵循研究方案（PP）分析和意向性治療（ITT）分析這2 種方法比較各組的Hp根除率。PP 分析包括依從性≥80%并復查13C或14C尿素呼氣試驗的患者。在ITT分析中，失訪、未按要求服藥或未復查13C 或14C 尿素呼氣試驗的患者均被視為治療失敗。

1.5 統計學方法

應用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，3 組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組的一般資料比較

VPZ-HDDT 組中男性25 例，女性33 例，年齡22～72 歲，平均年齡為（42.5±11.5）歲；PPIHDDT 組中男性32 例，女性30 例，年齡23～72 歲，平均年齡為（46.7±13.8）歲；BQT 組中男性25 例，女性32 例，年齡23～73 歲，平均年齡為（47.8±15.3）歲。3 組的性別、年齡、吸煙史及飲酒史差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 3 組的一般資料比較/例（%）

2.2 3 組的依從性比較

177 例患者中，失訪6 例（VPZ-HDDT 組1 例，PPI-HDDT 組3 例，BQT 組2 例）。VPZ-HDDT 組中，2 例未按要求服藥，1 例未按要求復查，最終完成54 例；PPI-HDDT 組中，1 例未按要求服藥，2 例未按要求復查，最終完成56 例；BQT 組中，2 例未按要求服藥，最終完成53 例。3 組的依從性差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3 組的依從性比較

2.3 3 組的Hp 根除率比較

在PP 分析中，VPZ-HDDT 組、PPI-HDDT 組、BQT 組根除率分別為90.7%（49/54）、89.3%（50/56）、90.6%（48/53）；在ITT 分析中，上述3 組根除率分別為84.5%（49/58）、80.6%（50/62）、84.2%（48/57）。在2 種分析方法中，3 組的根除率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表3。

表3 3 組的Hp 根除率比較

2.4 3 組的不良反應發生情況比較

常見的不良反應有惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、口干、口苦、噯氣等。VPZ-HDDT 組、PPIHDDT 組、BQT 組不良反應發生率分別為7.4%（4/54）、5.4%（3/56）、18.9%（10/53），VPZ-HDDT組和PPI-HDDT 組不良反應發生率均顯著低于BQT 組（χ2＝6.110，P＝0.046）。3 組中發生不良反應的患者均在停藥后2 周內緩解，無嚴重不良反應發生。3 組的不良反應發生情況詳見表4。

表4 3 組的不良反應發生情況/例（%）

3 討論

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病密切相關，根除Hp可改善胃黏膜炎癥，延緩或阻止胃黏膜萎縮和腸上皮化生，降低胃癌發生風險[13]。目前根除Hp的四聯療法存在用藥方法較復雜、藥物不良反應較多及患者依從性較差等局限性。一項臺灣地區的Hp根除治療研究采用埃索美拉唑（40 mg/次，3 次/d）聯合阿莫西林（750 mg/次，4 次/d）的二聯療法，結果顯示ITT 分析根除率為91.7%，PP 分析根除率為95.7%[14]。Song 等[15]的研究將Hp感染的初治患者隨機分組后，分別采用埃索美拉唑（20 mg/次，4 次/d）聯合阿莫西林（750 mg/次，4 次/d）的二聯方案和BQT 治療14 d，結果顯示二聯療法的Hp根除率較高（92.4%比87.8%；P＝0.039），不良反應發生率較低（17.6%比25.5%；P＝0.008）且患者依從性較好（96.3%比92.3%；P＝0.019）。Xu 等[16]的薈萃（meta）分析評估了現有一線Hp根除方案，基于概率排序結果顯示，PP 分析和ITT 分析中HDDT 的Hp根除率均最高且不良反應發生率均最低。VPZ 是一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑，其根除Hp的優勢是以藥物原型發揮作用，不需要酸活化，并且不受CYP2C19 基因多態性影響，因此其抑酸作用更快、更強且更持久，這種快速、持續的抑酸作用可使抗生素在適宜的pH 值條件下有效根除Hp。一項在美國和歐洲進行的研究比較了含VPZ 二聯和三聯療法與標準三聯療法根除Hp的療效，結果顯示在兩地的人群中，VPZ 二聯和三聯療法的Hp根除率均高于蘭索拉唑三聯療法（77.2%、80.8%比68.5%）[17]。2022年的一項meta 分析結果顯示，含VPZ 二聯療法的ITT 分析根除率為87.5%，PP 分析根除率為89.6%，與含VPZ 三聯療法根除率的差異均無統計學差異（P均＞0.05），并減少了抗生素的使用劑量[18]。此外，Suzuki 等[19]的研究發現，對于克拉霉素耐藥患者，VPZ（20 mg/次，2 次/d）聯合阿莫西林（750 mg/次，2 次/d）治療7 d 可獲得較高的Hp根除率（92.3%）。本研究結果顯示，2 個HDDT 組的Hp根除率均與BQT 組相當，3 組的Hp根除率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。上述研究均表明，HDDT 可作為一線Hp根除治療方案。

抗生素耐藥率較高是Hp根除治療的棘手問題，在中國Hp對阿莫西林的耐藥率較低，約為0～5%[20]。阿莫西林是時間依賴性抗生素，其通過作用于青霉素結合蛋白（PBP）抑制細菌細胞壁的合成，從而導致細菌死亡，其殺菌作用主要取決于血漿藥物濃度高于最低抑菌藥物濃度的持續時間。阿莫西林在服用后可迅速被吸收入血漿，約6～8 h后排出體外，提高給藥頻率可維持其有效血漿濃度，以確保藥物的療效。此外，阿莫西林也是pH 依賴性抗生素，胃內pH 值越高則其作用越穩定，殺菌作用越強。Yun 等[21]的研究發現，HDDT 中的阿莫西林劑量多采用2.0～3.0 g/d。與其他研究中阿莫西林0.75 g/次、4 次/d 或1g/次、3 次/d 相比，本研究中的HDDT 中阿莫西林采用0.75 g/次、3 次/d，既減少了藥物不良反應，也獲得了較滿意的Hp根除率。然而，Wang 等[22]在對含VPZ 二聯療法和三聯療法的meta 分析中，進行了抗生素劑量的亞組分析，結果顯示在二聯和三聯療法中，低劑量抗生素（阿莫西林1.5 g/d）組的Hp根除率均顯著高于高劑量抗生素（阿莫西林3.0 g/d）組（P均＜0.05）。因此，今后還需進一步研究探討HDDT 方案中抗生素的最佳給藥劑量和頻率。

本研究結果還發現，與BQT 組相比，VPZHDDT 組和PPI-HDDT 組的不良反應發生率均顯著低于BQT 組（χ2＝6.110，P＝0.046），推測這可能與BQT 用藥種類較復雜有關。進一步分析3 組的不良反應癥狀，發現與2 個HDDT 組患者相比，BQT 組患者腹瀉發生較多，這可能是BQT 使用抗生素種類較多，對腸道微生態影響較大所致。本研究中3 組的不良反應均較輕，且在治療結束不久后癥狀均消失，表明3 個方案的藥物安全性均較好。

綜上所述，本研究結果顯示，HDDT 與BQT根除Hp的療效相當，且減少了患者的不良反應，患者的依從性也較好，提示HDDT 可作為臨床一線Hp根除治療方案。本研究存在不足之處，如為單中心研究，樣本量較小，未對納入患者進行藥敏實驗等。今后需開展大樣本、多中心臨床研究，以明確HDDT 中藥物的最佳給藥劑量和給藥頻率，以提高其Hp根除療效。