PD-1 合CTLA-4 雙免疫療法對改善晚期乳腺癌近期療效及遠期預后的影響

王秋瑩 劉慶玲 范春香 李 閣

商丘市第一人民醫院腫瘤科（河南商丘 476000）

目前乳腺癌為臨床發病率最高的女性惡性腫瘤，此類患者多以乳腺腫塊、乳頭溢乳、腋窩淋巴結腫大為典型臨床表現，其起病隱匿，具有較高病死風險［1］。乳腺癌根治術為乳腺癌的首選治療方法，絕大部分早期乳腺癌患者經手術治療后可獲得良好預后。而對病灶已發生遠處轉移的中期、晚期患者，臨床常于根治術前實施局部放射治療（放療）或化學治療（化療）［2］。研究指出［3］，合理應用免疫檢查點抑制劑能實現對晚期乳腺癌的解救治療，對抑制患者病灶惡化、提升腫瘤切除率并延長其生存期有重要意義。目前可用于治療晚期惡性腫瘤患者的免疫抑制劑主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等兩種，二者均為腫瘤免疫治療的重要免疫檢查點，可通過作用于不同種類的T淋巴細胞而激活免疫應答發揮抗癌作用［4］。有研究指出［5］，PD-1與CTAL-4對于T淋巴細胞的作用機制存在較大差異，與單獨應用某一抑制劑相比，將PD-1與CTAL-4相結合或可增加患者的臨床獲益。為進一步優化晚期乳腺癌的治療方案并提升治療效果，本研究探討了PD-1聯合CTLA-4雙免疫療法對改善晚期乳腺癌近期療效及遠期預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究，選取2020年5月—2022年5月商丘市第一人民醫院收治的124例經病理確診的晚期乳腺癌女性患者為研究對象，經隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組60例，年齡38～62（50.45±5.21）歲，乳腺癌病程3～6（4.52±1.33）年；病理分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期28例；病灶轉移情況：淋巴結轉移20例、骨轉移11例、肝轉移14例、肺轉移15例。觀察組64例，年齡40～60（51.25±5.33）歲，乳腺癌病程4～5（4.55±1.27）年，病理分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期29例；病灶轉移情況：淋巴結轉移22例、骨轉移13例、肝轉移13例、肺轉移16例。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本次研究已獲得醫院倫理委員會批準（倫理批件號：W002382）。

納入標準：①入組患者均符合乳腺癌診斷要點［6］；②符合化療指征［7］；③經評估后，所有患者生存周期在一年以上；④均知情同意且自愿參與研究。

排除標準：①不符合免疫治療指征者；②伴其他器官功能障礙者；③合并其他腫瘤者；④伴嚴重感染性疾病或免疫功能異常者；⑤伴精神性疾病、認知障礙者。

1.2 方法

對照組予以常規PD-1單抗免疫療法治療，具體如下：①采用的PD-1抑制劑為納武利尤單抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.，S20180014，10 mg∶1 mL），按3 mg/kg劑量經靜脈輸注本品，30 min/次，每2周1次；②化療方案：于第1、8天按1 g/m2劑量經靜脈注射吉西他濱（齊魯制藥，H20113285，0.2 g）；第2天按75 mg/m2劑量經靜脈滴注順鉑（齊魯制藥，H37021357，20 mg），3 d為一個療程，21 d為一個化療周期，連續治療3個周期后評估療效。觀察組予以PD-1聯合CTLA-4雙免疫療法治療，具體如下：本組采用的CTLA-4抑制劑為伊匹木單抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.，SJ20210019，50 mg∶10 mL），按1 mg/kg經靜脈輸注本品，30 min/次，每6周1次，其余PD-1及化療方案同對照組。4個化療周期結束后復查病灶改善情況，確認病灶改善后行乳腺癌根治術治療。

1.3 觀察指標

①于治療前1 d、治療4個周期后對2組患者分別采用AU5800型全自動生化分析儀（美國BECKMANCOULTER公司），經酶聯免疫吸附測定法檢測并對比2組血清樣本中的腫瘤標志物水平改善情況。②于乳腺癌根治術前1 d，參考實體腫瘤療效評估標準［8］，應用胸部CT觀察靶病灶變化情況，以靶病灶最大直徑和為基數，若治療后直徑和較基線水平減?。?0%時判定為完全緩解（complete remission，CR），較基線水平減小20%～30%時判定為部分緩解（partial remission，PR），較基線水平直徑和減?。?0%時判定為病情穩定（stable disease，SD）；計算2組的腫瘤生長率（tumor growth rate，TGR），TGR=［exp（TG-1）］ ×100，TG=3log（Dt/D0）/t，exp、3log均為函數公式，D0為腫瘤靶病灶基線直徑和，Dt為治療后首次評估的靶病灶最大直徑和，t為兩次腫瘤評估的間隔時間；若治療6～8周時TGR增長＞50%時判定為腫瘤超進展（hyper progressive disease，HPD）［9］。③統計并對比2組患者的不良反應發生情況，主要包括中性粒細胞減少、電解質紊亂、消化道反應、臟器功能異常等四種；并依據不良事件通用術語標準（the NCI common terminology criteria for adverse events，NCICTCAE）［10］比較2組患者的毒副反應分級情況。④隨訪期間，記錄并對比2組患者的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS），自隨機分化開始，任何原因導致患者病情進展記錄為PFS事件，任何原因導致患者死亡記錄為OS事件［11］，本研究隨訪時間為1年。

1.4 統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0處理，計數資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗，計量資料均符合正態分布，以（±s）表示，組內治療前后比較用配對t檢驗，組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者血清腫瘤標志物比較

治療前，2組患者的血清腫瘤標志物比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原153（carbohydrate antigens 153，CA153）、糖類抗原199（carbohydrate antigens 199，CA199）均低于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 2組乳腺癌患者治療前后的腫瘤標志物比較 （±s）

2.2 2組患者病灶改善情況比較

治療后，觀察組的CR、PR、SD均高于對照組，TGR、HPD均低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組乳腺癌患者的病灶改善情況比較

2.3 2組患者不良反應發生情況比較

治療后，觀察組的不良反應發生率為34.38%（22/64），略高于對照組33.33%（20/60），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者治療后的不良反應發生情況比較 ［n（%）］

2.4 2組患者遠期生存情況比較

（1）隨訪期間，觀察組內共有12例發生PFS事件，中位PFS為（9.33±2.25）月，其中5例發生OS事件，中位OS為（10.76±3.32）月；對照組內共有20例發生PFS事件，中位PFS為（7.25±2.31）月，其中10例發生OS事件，中位OS為（7.41±1.62）月。（2）觀察組的中位PFS、中位OS均高于對照組，差異均有統計學意義（t=2.489、2.680；P=0.019、0.019）。

3 討 論

乳腺癌為目前發病率最高的女性惡性腫瘤，可對患者生命安全造成嚴重威脅。近年隨醫療技術的不斷發展，乳腺癌也逐步成為療效最佳的實體腫瘤之一［12］。根治性手術為目前治療乳腺癌的首選方案，按照R0標準將原發病灶完整切除后能有效阻止病情惡化，對延長患者生存期有重要意義。但乳腺癌起病隱匿，多數患者發病初期無明顯癥狀，就診時病灶已發生遠處轉移，為提升其手術切除率，臨床常會在術前予以積極放療或化療。研究表明［13］，晚期乳腺癌患者的免疫原性較強，若T淋巴細胞過度活躍也可導致機體正常組織損傷，除在根治術前予以積極放化療輔助外，對晚期乳腺癌實施免疫檢查點阻斷治療也是提高腫瘤切除率的有效手段。目前可用于晚期惡性腫瘤的免疫檢查點抑制劑主要包括PD-1和CTAL-4兩種。CTAL-4為首種免疫檢查點抑制劑，能通過阻斷T淋巴細胞上的CTAL-4受體而促進免疫系統抗癌能力恢復，目前較為常見的CTAL-4 為伊匹木單抗［14］。而PD-1為第二類免疫檢查點抑制劑，也是目前應用最為成功的免疫療法，納武利尤單抗為常見的PD-1抑制劑［15］。

近年有研究指出［16］，PD-1與CTAL-4對T淋巴細胞的作用機制存在一定差異，與單獨應用某種免疫檢查點抑制劑相比，將二者相結合用于晚期惡性腫瘤的前線或圍手術期治療或可提升其臨床獲益率。本研究結果顯示，治療后觀察組的CEA、CA153、CA199均低于對照組，提示與單獨實施納武利尤單抗治療相比，聯合伊匹木單抗能獲得更理想的抗腫瘤效果。納武利尤單抗可通過增強體內免疫細胞殺傷腫瘤細胞的功能而阻斷腫瘤抗原性逃逸。但晚期乳腺癌患者因免疫原性較強，大多存在錯配修復缺陷及微衛星高度不穩定，聯合應用伊匹木單抗能通過與CTLA-4受體結合并有效抑制其信號轉導后，激活T淋巴細胞免疫應答，進而抑制病灶惡化［17］。本研究中，觀察組治療后的CR、PR、SD均高于對照組，TGR、HPD均低于對照組?；煵涣挤磻怯绊懲砥趷盒阅[瘤患者預后的危險因素，伊匹木單抗及納武利尤單抗均可抑制PD-1及CTAL-4信號通路，但同樣也可能導致機體免疫過度，進而發生多種不良反應。韓琳等［18］通過對1例惡性胸膜間皮瘤患者實施納武利尤單抗聯合伊匹木單抗后，引發了免疫相關性腦炎，該學者認為雙免疫療法或存在較高風險。而本研究中，2組患者治療后的不良反應發生率相近，與上述學者研究結論相悖，考慮與納入病例類型不同及患者個體差異相關。此外，本研究中，觀察組隨訪期間的中位PFS、中位OS均高于對照組，提示PD-1聯合CTAL-4的雙免疫療法能延長患者生存期，對改善患者預后有重要意義。

綜上所述，PD-1聯合CTAL-4的雙免疫療法能有效提升晚期乳腺癌的近期療效，并改善患者遠期預后。