不同肺間質纖維化合并情況的慢性阻塞性肺疾病患者IL-6、TNF-α水平差異及其與肺功能的相關性

魏桂蓮 崔彩云 張澤麗 侯占鑫

山西省大同市第五人民醫(yī)院呼吸科，山西大同 037006

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）屬于典型的人體呼吸系統(tǒng)慢性疾病[1-2]。肺間質纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）屬于有害物質所誘發(fā)的肺部感染后導致的后續(xù)炎性反應，以間質性肺部感染為主要病理改變，屬于纖維性炎性肺部疾病，但PIF 的病因目前仍不清楚，其多見于成年人，且發(fā)病率隨著人群的年齡增高而逐步增高[3-5]。既往調查結果顯示，我國人群的COPD 患病率處于較高的水平[6-7]。在臨床治療的COPD 患者人群中，約有20%的個體合并PIF[8]。若COPD 患者合并出現(xiàn)PIF，則病情惡化速度提升，患者的病死率明顯增高。病理學研究結果證實，COPD 和PIF 的病理改變疊加可加重體內缺氧的程度[9]。COPD 和PIF 之間具有一定的相關性，現(xiàn)已證實部分刺激因素不僅可以誘發(fā)肺氣腫，同時也可以導致PIF[10]。單一的病因可誘發(fā)2 種不同的病理改變，這也從一個角度說明了PIF 和COPD 的病理改變間存有關聯(lián)性。該類患者的治療難度明顯提升，因此對于該類患者的綜合評估就更為重要。本研究從COPD 與PIF 共存的角度思考，在血氣分析、肺功能檢查的基礎上，對炎性因子進行分析，探討COPD 合并PIF 患者的血清中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平與患者的肺功能指標之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月至2021 年5 月大同市第五人民醫(yī)院（本院）接診的COPD 患者80 例（單純COPD，n=40；COPD 合并PIF，n=40）以及同時間段內在本院進行體檢健康者40 名進行回顧性分析。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①患者被診斷為COPD，其中部分患者診斷為PIF，診斷標準參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[11]；②患者以及健康體檢者的年齡＞18 歲，不限性別；③患者以及健康體檢者均接受外周血清炎性因子檢測以及肺功能檢測；④患者均接受COPD 嚴重程度分級的檢測；⑤患者以及健康體檢者的數據保存完整，滿足數據分析的需求。

排除標準：①臨床資料或實驗室檢測的數據等資料不全，無法進行數據計算；②合并具有肺部惡性腫瘤或解剖結構異常等病變；③有吸毒史或服用成癮性藥物等；④合并哮喘、支氣管擴張、心腦血管疾病、肝腎功能障礙等疾病。

1.2 方法

通過醫(yī)院的病歷電腦管控系統(tǒng)，搜集相關的患者數據信息。主要包括年齡、性別、身高、體重、COPD 病程、肺功能相關指標、外周血清炎性因子檢測結果、血氣檢查結果以及COPD 病情嚴重程度測評結果等。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 肺功能檢測 使用德國耶格Masterscreen肺功能檢測儀完成肺功能指標檢查，包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（the percentage of forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1%pred）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.3.2 外周血清炎性因子檢測 抽取空腹狀態(tài)下的外周靜脈血5 ml，以高速離心（3500 r/min，半徑10 cm，15 min）后取上層的血清。利用酶聯(lián)免疫吸附法（DNM-9602 全自動生化分析儀）對TNF-α完成測定。利用免疫化學發(fā)光法（Roche cobase 411免疫發(fā)光儀）對IL-6 進行檢測。

1.3.3 動脈血氣分析 抽取動脈血樣本，利用美國雅培i-STAT 300 血氣分析儀對血液酸堿度（pH），動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2），動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）進行測定。

1.3.4 BODE 指數[12]根據FEV1%pred 等四項指標完成BODE 的測評，以10 分為最高分，表示患者的情況最差，見表1。

表1 BODE指數的測評標準

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行數據處理，利用Kolmogorov-Smirnov 法對數據正態(tài)性進行檢驗，正態(tài)分布計量資料結果用均數±標準差（）表示，兩組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，三組計量資料比較采用單因素方差分析。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

單純COPD 組、COPD 合并PIF 組、健康體檢者組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 三組一般資料比較

2.2 三組炎性因子和肺功能指標比較以及相關性分析

COPD 合并PIF 組的FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 低于單純COPD 組，單純COPD 組的FVC、FEV1%pred、FEV1/ FVC 低于健康體檢者組，COPD合并PIF 組的IL-6、TNF-α 高于單純COPD 組，單純COPD 組的IL-6、TNF-α 高于健康體檢者組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。全部患者的FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 和IL-6、TNF-α 之間均呈負相關（P＜ 0.05）。見表3 ～4。

表3 三組炎性因子和肺功能指標比較（）

表3 三組炎性因子和肺功能指標比較（）

注 與健康體檢者比較，aP ＜ 0.05；與單純COPD 組比較，bP ＜ 0.05；COPD：慢性阻塞性肺疾病；PIF：肺間質纖維化；FVC：用力肺活量；FEV1%pred：第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比；FEV1/FVC：第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

?

表4 炎性因子和肺功能指標相關性分析（r值）

2.3 單純COPD組和COPD合并PIF組的血氣分析結果比較

COPD 合并PIF 組的pH 值、PaO2低于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。COPD 合并PIF 組PaCO2與單純COPD 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表5。

表5 單純COPD組和COPD合并PIF組的血氣分析結果比較（）

表5 單純COPD組和COPD合并PIF組的血氣分析結果比較（）

注 COPD：慢性阻塞性肺疾病；PIF：肺間質纖維化；PaO2：動脈血氧分壓；PaCO2：動脈二氧化碳分壓；1 mmHg=0.133 kPa

?

2.4 單純COPD組和COPD合并PIF組的BODE指數測評比較

COPD 合并PIF 組的FVC、6 min 內的步行距離低于單純COPD 組，COPD 合并PIF 組的BODE 指數高于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。COPD 合并PIF 組和單純COPD 組的體重指數、呼吸困難評級量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表6。

表6 單純COPD組和COPD合并PIF組的BODE指數測評比較（）

注 COPD：慢性阻塞性肺疾病；PIF：肺間質纖維化；FVC：用力肺活量

?

3 討論

肺功能是測評COPD 患者病情嚴重程度的關鍵指標之一。既往研究顯示，利用肺功能指標進行COPD 患者的測評，具有較高的靈敏度與效能[13]。此外肺功能檢測的操作十分便利，價格低廉，患者接受程度較高。肺功能的檢查結果在很大程度上可以輔助醫(yī)務工作人員對患者肺部疾病的嚴重程度完成判斷，部分肺功能指標已被證明是肺部疾病的良好早期診斷指標。本研究選擇多項肺功能指標進行分析，其中FVC 為實際工作中使用頻率極高的肺功能指標，其主要是反映出人體肺容積的情況。FEV1%pred 則更加偏向于對氣道功能的反映[14]。COPD 患者的體內基本上合并炎性反應，在該種反應下各類白細胞介素水平會有較為顯著的增高，此外還有血清淀粉樣蛋白的增高等，導致人體肺功能發(fā)生漸進性的損傷[15]。在本研究中COPD合并PIF 的患者，其兩個肺功能指標均出現(xiàn)十分明顯的降低，這說明同時存在兩種病變的患者，其肺功能受損嚴重程度加劇，考慮原因為兩種病變產生疊加效果。

IL-6 是目前被研究的較為廣泛的白細胞介素之一，人體的T 淋巴細胞以及單核巨噬細胞均能夠分泌形成IL-6。IL-6 的大量分泌可進一步誘導人體內中性粒細胞于炎癥部位聚集，還能夠釋放出氧自由基等物質進一步誘發(fā)肺間質水腫出現(xiàn)[16]。TNF-α 也是被研究較多的炎性反應因子，其在人體內具有多種功效，如促進炎性反應的劇烈程度提升甚至對人體成骨細胞造成抑制等。

有研究表明[17]，TNF-α 在晚期肺纖維化形成與維持、早期肺泡炎性反應的過程中，均有較為關鍵的功效。因此，對于患者外周血液循環(huán)中IL-6 以及TNF-α 的水平檢測，十分有利于推測肺組織炎性反應狀態(tài)的嚴重程度。

本研究結果顯示，COPD 合并PIF 患者的IL-6 以及TNF-α 水平均顯著增高，說明這兩種炎性反應因子在該類患者體內的分泌合成量明顯增多，直接導致炎性反應的劇烈程度增高，誘發(fā)肺部功能衰減。全部患者的IL-6、TNF-α 同F(xiàn)VC、FEV1%pred、FEV1/FVC 之間均呈負相關。以上均提示兩種血清學因子參與到肺部疾病炎性反應過程中并直接促進了肺部疾病的惡化。

國內既往的研究結果表明[18]，COPD 合并PIF患者的動脈低氧血癥情況十分明顯，但是二氧化碳潴留的比例不高。本研究結果顯示，COPD 合并PIF 患者的血氧分壓降低的情況十分顯著，但二氧化碳潴留的情況同單純COPD 的患者并沒有明顯的差異。推測該種結果出現(xiàn)的原因，可能是在較為嚴重低氧血癥的情況下可對人體的呼吸中樞形成刺激，導致呼吸頻率加快，形成過度換氣，緩解二氧化碳潴留。若COPD 患者發(fā)生動脈血氧分壓過低，但并未伴發(fā)明顯的二氧化碳潴留，則考慮合并PIF。

BODE 評分系統(tǒng)指的是體重指數（B），氣流阻塞程度（O），呼吸困難（D），運動能力（E）的綜合評判，目前已經成為測評COPD 患者病情嚴重程度的常用指標之一[19]。BODE 指標的使用也在一定程度上成為肺功能指標的補充[20]。本研究結果顯示，COPD 合并PIF 患者FVC 的BODE 評分明顯降低，說明PIF 會加重COPD 患者的病情。

研究中所分析的炎性反應指標以及肺功能指標均可以用來對患者的疾病嚴重程度進行診斷分析，特別是在多個指標綜合考量的情況下，更有助于提升診斷的準確性。但這不是本研究的重點所在。另外受限于客觀條件，本研究納入的樣本量較少。同時本研究也沒有分析在治療過程中各類指標的變化情況以及相應的關聯(lián)，需要在今后的研究中進一步探索分析。

綜上所述，IL-6、TNF-α 與肺功能指標具有相關性，兩種炎性反應因子能夠在一定程度上反映COPD 合并PIF 患者的肺功能損傷程度。