血細胞炎性指數與肌少癥嚴重程度之間的相關性研究

趙黃侃 魏雅楠 王晶桐

北京大學人民醫院老年科,北京 100044

肌少癥是與增齡相關的老年綜合征,表現為進行性骨骼肌量下降合并肌力降低和(或)身體機能低下,可導致活動障礙、跌倒、骨折等多種不良事件[1]。越來越多研究表明慢性低度炎性在肌少癥的發生發展過程中起重要作用。在衰老過程中,促炎因子如白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)等可誘導肌肉萎縮、改變蛋白質分解代謝以及抑制肌肉合成[2-3],促進肌少癥的發生。

在全血細胞分析中,白細胞(white blood cell, WBC)、中性粒細胞(neutrophil, NEUT)、淋巴細胞(lymphocyte, LYM)、單核細胞(monocyte, MONO)和血小板(platelet, PLT)計數及其比值與機體免疫反應和炎癥狀態相關,比值相較于單一細胞計數不容易受到疾病短期變化的影響[4],且能作為炎性指數綜合反映先天性免疫和適應性免疫的平衡[5]。與C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、紅細胞沉降率等傳統炎性指標相比,血細胞的炎性指數具有經濟、易得的優點,在惡性腫瘤、心血管疾病、認知功能障礙、自身免疫病等疾病中廣泛應用,可作為這些疾病的不良預后指標[5-7]。炎性指數在肌少癥中的應用尚不明確,本研究擬探討血細胞的炎性指數與肌少癥之間的關系,并探討這些指標是否可以評價和監測肌少癥。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2018年8月至2022年1月于北京大學人民醫院就診的老年患者351例。根據AWGS2019診斷標準[8]分為非肌少癥組284例、肌少癥組26例和嚴重肌少癥組41例。納入標準:(1)年齡≥ 60歲;(2)完善血常規、肝腎功能化驗。排除標準:(1)急慢性感染;(2)嚴重肝腎疾病;(3)惡性腫瘤;(4)自身免疫病;(5)急性心腦血管病;(6)帕金森病、運動神經元病、腦卒中后遺癥、重度骨關節炎等影響活動功能者;(7)體內有金屬支架或起搏器等影響人體成分測量者;(8)其余不能完成肌少癥評估或人體成分分析者。本研究經北京大學人民醫院倫理審查委員會批準(批件號:2021PHB183-001)。

1.2 研究方法

1.2.1人口學資料及實驗室指標:人口學資料包括年齡、性別、煙酒史和慢性疾病史。受試者禁食8 h后晨起空腹采集實驗室指標,分析全血細胞計數;腎功能指標:估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、尿素、肌酐;血脂相關指標:TG、HDL-C、 LDL-C、TC;血紅蛋白、糖化血紅蛋白成分。

1.2.2握力、步速及軀體功能評估:采用JamarPlus+數字握力計,測量3次優勢手握力,休息時間間隔為15 s,取最大值。根據簡易軀體能力測試試驗(short physical performance battery, SPPB)得分進行軀體活動能力評估,包括步速、站立平衡和坐站測試,總分范圍為0～12分[9]。

1.2.3人體成分分析:采用In Body770人體成分分析儀(Biospace公司,韓國),測量四肢骨骼肌質量指數(appendicular skeletal muscle mass index, ASMI)、去脂體質量指數 (fat free mass index, FFMI)和脂肪指數(fat mass index, FMI)。

1.2.4AWGS2019肌少癥診斷標準:(1)ASMI:男性< 7.0 kg/m2,女性< 5.7 kg/m2;(2)握力:男性< 28 kg,女性< 18 kg;(3)軀體活動能力:SPPB≤9分,或6 m步速< 1 m/s,或5次坐站測試≥12秒。符合(1)且滿足(2)或(3)其中一項者診斷為肌少癥,同時滿足(1)、(2)、(3)者為嚴重肌少癥[1]。

1.2.5血細胞炎性指數計算:中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte, NLR)= NEUT/LYM,血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)= PLT/LYM,淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)= LYM/MONO,血小板與白細胞比值(platelet-to-white blood cell ratio, PWR)= PLT/WBC,全身免疫炎性指數(systemic immune-inflammation index, SII)= PLT×NEUT/LYM,全身炎性反應指數(systemic inflammation response index, SIRI) = NEUT×MONO/LYM,綜合炎性指數(aggregate inflammation systemic index, AISI) =NEUT×MONO×PLT/LYM。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 人群基線特征

人群基線特征見表1。與非肌少癥組相比,肌少癥組和嚴重肌少癥組年齡更大,HDL-C更高,TG、LDL-C、eGFR、血紅蛋白更低,差異有統計學意義(P<0.05。嚴重肌少癥組的淋巴細胞絕對值和LMR明顯低于其它組,PLR、NLR、SII、SIRI和AISI明顯高于其它組,差異有統計學意義(P<0.05。三組性別、慢病史、白細胞、中性粒細胞、血小板、單核細胞、PWR比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 人群基線特征Table 1 Baseline characteristics of participants

表2 血細胞計數及血細胞炎性指數Table 2 Group difference of the blood cell count and inflammation indices (Q1,Q3) ]

2.2 血細胞炎性指數與肌少癥的相關性分析

未校正混雜因素時,隨著PLR、NLR、SII、SIRI和AISI升高、LMR降低,嚴重肌少癥的發生風險顯著增加(P<0.05)。校正年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、HDL-C、LDL-C、TG、eGFR、血紅蛋白混雜因素后,NLR、SII和AISI與嚴重肌少癥獨立相關NLR、SII和AISI值每增加1,嚴重肌少癥的發生風險分別增加2.851倍(1.024～7.941)、1.531倍(1.531～9.156)、2.644倍(1.240～5.639)。見表3。

表3 PLR、NLR、SII、SIRI、AISI與嚴重肌少癥組(n=41)之間的關系Table 3 Associations between blood cell count derived inflammation indices and severe sarcopenia (n=41)according to unadjusted and adjusted logistic regression models

2.3 血細胞炎性指數與肌肉功能及身體成分指標的相關性分析

NLR與SPPB、6 m步速、ASMI相關,SII和AISI與SPPB、6 m步速相關(表4)。多因素線性回歸分析(表5)顯示,SII和AISI與SPPB獨立相關。SII和AISI值每增加1個標準差,SPPB得分分別下降0.551和0.657分。

表4 NLR、SII、AISI與肌少癥組成部分的相關性分析(n=351)Table 4 Correlation analysis results between NLR,SII,AISI and sarcopenia diagnosis measurements (n=351)

表5 NLR、SII、AISI與SPPB的相關性分析(n=351)Table 5 Correlation analysis results between NLR,SII,AISI and Short Physical Performance Battery (SPPB) scores (n=351)

3 討論

本研究結果顯示,嚴重肌少癥患者的PLR、NLR、SII、SIRI和AISI顯著更高,LMR顯著更低。高水平的NLR、SII和AISI與嚴重肌少癥發生風險增加獨立相關。SII和AISI與SPPB的得分下降獨立相關。

肌少癥的發病與增齡、神經肌肉功能障礙、激素變化、營養攝入、運動減少等因素相關[10-11]。衰老過程中,免疫功能下降和失調使機體呈現慢性低度炎性狀態。許多研究表明,與年齡相關的慢性炎癥在肌肉損耗過程中起重要作[12-13]。一項薈萃分析顯示,肌少癥患者的CRP顯著升高基于血細胞的炎性指數作為簡易的炎性指標越來越受到關注[12],本研究結果顯示嚴重肌少癥患者的炎性指數顯著更高,印證了肌少癥患者存在慢性炎性背景,且與肌少癥的嚴重程度相關。

目前關于炎性指數與肌少癥的研究尚少,土耳其一項研究表明NLR升高與肌少癥發生風險增加相關,但僅進行了單因素分析[14]。四川一項橫斷面研究顯示NLR、PLR 和SII升高與更高的肌少癥發生風險相關[15]。而中國另一項研究則顯示PLR和NLR與肌少癥并不相關[16]。本研究中多因素分析顯示,NLR、SII和AISI與嚴重肌少癥的發生風險增加獨立相關,提示這些炎性指數在肌少癥中有較好的應用價值。SII和AISI是較新穎、整合度更高的炎性指標,更能反映機體真實狀態,值得進行更深入的研究。

既往研究提示,炎性指標與軀體功能相關。中國一項縱向研究顯示,NLR升高與老年人步速減慢風險增加顯著獨立相關[17]。墨西哥一項研究顯示,CRP升高與低SPPB評分顯著相關[18]。本研究中,SII和AISI升高與SPPB得分下降風險增加獨立相關,而與握力、6 m步速和身體成分相關指標不獨立相關。考慮到SPPB能較為綜合地反應機體功能,該結果可能表明炎癥對骨骼肌的影響并非局限于步速、握力等單一維度。

本研究在同一人群中對多個炎性指數進行比較分析,排除了可能與炎癥相關的引起繼發性肌少癥的病因,研究結果肯定了炎性指數在肌少癥中的應用價值。但也存在一些局限性:樣本量較小;結果雖然表明炎性指數與嚴重肌少癥相關,但不能解釋其因果關系;缺乏炎性指數與IL-6、TNF-α等炎性因子的相關性分析,進一步分析或許能為慢性炎癥機制提供更多信息。

總之,血細胞炎性指數具有客觀、經濟、簡便、可重復性高的優點,對于老年人的肌少癥篩查有獨特優勢,本研究為這些指標在肌少癥患者中的應用增加了證據,支持進一步探討這些指標在肌少癥患者中的篩查和管理中的價值。