非奈利酮治療心力衰竭的研究進展

頡曉銘，宋倩，于彤，劉永銘

作者單位：1.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫學院 2.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第一醫院老年心血管科 甘肅省老年疾病臨床醫學研究中心

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的終末期，有較高的發病率及死亡率［1］。在中國，HF患者約有890萬例，且在過去15年間中國HF患病率提高了44%［2］。目前HF的治療藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β-受體阻滯劑等主要通過調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經系統來達到強心、利尿、擴血管和改善血流動力學的作用，從而在短期內改善患者的臨床癥狀，但其并未影響疾病進程，患者預后仍然較差［3］。鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）屬于RAAS的類固醇激素受體，其過度激活可加重心臟組織炎癥反應和心肌纖維化，并導致不良心血管事件［4］。BRILLA等［5］首先發現，抑制MR的過度激活對延緩HF的發生發展存在潛在益處。之后有研究證實，甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）如螺內酯和依普利酮可降低射血分數降低的心力衰竭患者住院率和死亡率［6］。因而螺內酯、依普利酮等被納入了HF患者的“新四聯”藥物治療方案［7］。然而，目前廣泛使用的第一代甾體類MRA螺內酯對MR沒有選擇性，其可通過阻斷醛固酮與MR的結合而減少鉀離子的排出，從而增加HF患者高鉀血癥和腎功能下降的發生風險，進而導致患者肌無力和心源性猝死的發生風險升高；同時，男性乳房發育等不良反應也極大地限制了第一、二代MRA的使用［8］。非奈利酮是第三代高選擇性非甾體類MRA，其擁有與第一、二代甾體類MRA相同的保護心腎、改善HF患者預后的作用，且不良反應較第一、二代MRA少，優勢更明顯，有望成為治療HF的新選擇［9］。本文旨在綜述非奈利酮治療HF的有效性、安全性及其對患者預后的影響。

1 MR概述

1.1 MR的生理作用

MR主要在心血管系統和腎臟中表達，其在調節水鹽平衡、血壓和循環血容量中起重要作用，其生理配體主要是醛固酮和皮質醇，其中醛固酮與遠端腎小管上皮細胞中的MR結合后可形成醛固酮-MR復合物，從而促進鈉離子的重吸收和鉀、氫離子的排泄［10］。MR還通過調節細胞因子及參與炎癥遞質的表達、炎癥途徑的激活和炎癥細胞的浸潤等而參與炎癥反應［11］。

1.2 MR過度激活的病理作用及其機制

MR過度激活在CVD病情進展中起重要作用，其導致心血管損傷的機制如下：（1）MR過度激活可增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，誘導氧化應激，加重醛固酮預處理模型大鼠心肌炎癥和心肌纖維化，導致心肌肥大、心室重塑、心肌缺血、心肌梗死（myocardial infarction，MI）等，最終加快CVD病情進展［12］。（2）MR過度激活可導致醛固酮水平升高，從而引起水鈉潴留及鈉過載，并促進活性氧的產生，進而引發炎癥反應，加快心肌纖維化進展和誘導氧化應激，導致心臟重塑和動脈重塑，引發左心功能下降，增加心室重塑和心律失常的發生風險，最終導致MI和HF病情惡化［13］。（3）動物實驗發現，MR過度激活可以促進巨噬細胞、T淋巴細胞分化并轉化為促炎表型，進一步促進慢性炎癥微環境，從而損傷靶器官并加速疾病進程，而敲低心血管內皮細胞中的MR基因可抑制上述反應，從而減輕心臟的炎癥反應和心肌纖維化［13］。

2 非奈利酮的藥理學、藥代動力學特點及藥物相互作用

2.1 非奈利酮的藥理學、藥代動力學特點

非奈利酮是第三代非甾體類MRA，與第一代甾體類MRA螺內酯、第二代甾體類MRA依普利酮不同的是，其具有效力比依普利酮強、選擇性比螺內酯及依普利酮強及組織分布均勻（心臟和腎臟分布均勻）、t1/2短、無活性代謝物、高鉀血癥發生風險低、無性激素相關不良反應、對血壓的影響小等優勢，見表1［14］。

表1 三代MRA代表藥物比較Table 1 Comparison of three generation MRA representative drugs

2.1.1 非奈利酮的藥理學特點

非奈利酮是基于二氫吡啶結構研發的非甾體類MRA，其獨特的結構允許其與MR內的螺旋位點結合并誘導MR的構象變化，即非奈利酮側鏈與MR螺旋12域結合可導致MR的C端激活功能2結構域的螺旋12突出，發生構象變化，并抑制共激活因子和共阻遏因子的募集，從而改變MR的穩定性并抑制MR的激活，最終形成不穩定的受體復合物并迅速降解［15-16］。研究顯示，非奈利酮無L型鈣通道活性，且對其他65種不同的酶和離子通道無明顯影響，這表示非奈利酮潛在的藥物相互作用較其他MRA少，具有高度特異性［17］。

嚙齒類動物的定量全身放射自顯影結果顯示，非奈利酮可均勻地分布在心臟和腎臟中，而腎臟中螺內酯和依普利酮的濃度分別比心臟高6倍和3倍，這是服用非奈利酮的患者腎功能不全、高鉀血癥發生風險較低的原因［10］。非奈利酮可穩定地與MR配體結合域特有的Asn-770和Ser-810殘基結合，這也使得非奈利酮具有很高的選擇性［18］。

2.1.2 非奈利酮的藥代動力學特點

非奈利酮與甾體類MRA的藥代動力學特點存在差異。非奈利酮進入機體后可與細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）結合并在腸壁和肝臟中被完全吸收和代謝，其絕對生物利用度為44%［19］。研究顯示，螺內酯可產生數種t1/2較長的活性代謝物并在腎功能受損患者體內蓄積，而非奈利酮的t1/2較短，且其優點是不降解為具有潛在不良反應的活性代謝物［20］。還有研究顯示，中度肝損傷患者非奈利酮的血藥濃度-時間曲線下面積比健康參與者高38%，而最大血藥濃度與健康參與者比較無統計學差異；輕度肝損傷患者非奈利酮的血藥濃度-時間曲線下面積、最大血藥濃度與健康參與者比較無統計學差異；在所有參與者中，非奈利酮是安全的，且參與者的耐受性均良好［21］。

非奈利酮的腎臟排泄在健康個體中可忽略不計（0.810%），在腎損傷患者中甚至更少［16］，這些特性也顯示了其治療CVD和腎臟疾病的潛力。研究顯示，與甾體類MRA螺內酯或依普利酮相比，非奈利酮改善HF患者預后的效果較好，性激素相關不良反應、高鉀血癥、腎功能不全等不良反應發生率較低［22］。

2.2 非奈利酮的藥物相互作用

鑒于非奈利酮是CYP3A4的底物，其與CYP3A4抑制劑聯用會增加自身暴露風險，并可能增加其相關不良反應的發生風險［19］。因此，非奈利酮聯合強效CYP3A4抑制劑是禁忌。

3 非奈利酮治療HF的有效性、安全性及其對患者預后的影響

3.1 非奈利酮治療HF的有效性

研究顯示，非奈利酮不僅可以減輕HFpEF模型大鼠的心臟舒張功能障礙，還可以改善大鼠的心臟灌注［23］。與依普利酮相比，非奈利酮可更有效地改善冠狀動脈結扎引起的HF模型大鼠的左心室功能［10］。鹽皮質激素受體拮抗劑耐受性研究（mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study，ARTS）顯示，非奈利酮可有效降低HF患者B型利鈉肽、血漿N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、蛋白尿，與螺內酯相似［24］。另一項鹽皮質激素受體拮抗劑耐受性研究-心力衰竭試驗（mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study-heart failure，ARTS-HF）結果顯示，非奈利酮可有效降低HF患者NT-proBNP，與依普利酮相似［25］，在日本人群中開展的ARTS-HF也得出了相同的結果［26］。PEI等［27］研究顯示，在慢性HF患者中，10 mg/d的非奈利酮抗心室重塑（目標為NT-proBNP下降30%）的效果與20～50 mg/d的甾體類MRA（螺內酯或依普利酮）相當，且隨著劑量增加，非奈利酮降低NT-proBNP水平、尿白蛋白/肌酐比值的效果越好。綜上，非奈利酮治療HF的效果良好，且可以用更小的劑量達到與甾體類MRA同樣的療效。

3.2 非奈利酮治療HF的安全性

研究顯示，高鉀血癥和肌酐升高是與非奈利酮相關的兩種最常見的不良反應［28］。ARTS試驗結果顯示，與服用螺內酯的HF患者相比，服用非奈利酮的HF患者血清鉀水平、高鉀血癥發生率均較低［24］。ARTS-HF結果顯示，接受非奈利酮治療的HF患者中有4.3%出現高鉀血癥（血清鉀＞5.6 mmol/L），與接受依普利酮治療的HF患者類似［25］。研究顯示，非奈利酮組與安慰劑組緊急不良事件、性激素相關不良反應發生率相似，且非奈利酮組因出現高鉀血癥而停藥者占比較低［29］。此外，非奈利酮還有一些常見不良反應，如肌酸磷酸激酶與血糖升高、低血壓、低鈉血癥、瘙癢、頭痛和眩暈等，但程度均較輕［24］。總體而言，非奈利酮導致的血清鉀升高是可預測且可控的，能夠較安全地應用于臨床。但所有HF患者接受非奈利酮治療前仍應檢測血清鉀及估算腎小球濾過率，且治療期間應定期監測血清鉀，在與可能升高血鉀的藥物聯用時應更謹慎，并適當調整劑量。

3.3 非奈利酮對HF患者預后的影響

ARTS-HF結果顯示，非奈利酮組全因死亡率與依普利酮組相似，心血管死亡率低于依普利酮組［25］。PEI等［27］研究顯示，隨著非奈利酮劑量的增加，慢性HF患者心血管死亡風險和復合終點（任何原因導致的死亡、因心血管疾病住院或慢性HF惡化）發生率降低。以上結果表明，非奈利酮可有效降低HF患者心血管事件發生率及死亡率，并改善患者預后。但目前還未有證據證明非奈利酮可有效改善射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的預后，目前正在進行的FINHEARTS-HF試驗研究了非奈利酮與安慰劑對NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級且左心室射血分數≥40%的HF患者（HFpEF）的心血管死亡和因HF再住院的影響（NCT04435626），該試驗預計在2024年完成。

4 小結及展望

MR目前已明確為HF的治療靶點，而MRA可抑制HF患者的炎癥反應和心肌纖維化，但由于高鉀血癥、腎功能下降等不良反應，第一、二代甾體類MRA在臨床中的應用受限。作為首個第三代高選擇性非甾體類MRA，非奈利酮對MR具有高選擇性、高親和力，且t1/2較短，與甾體類MRA相比，其治療HF的有效性及安全性較高，且能有效改善患者預后。此外，非奈利酮與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2或ACEI及ARB聯合應用可能進一步提高HF患者的臨床療效，但尚需要進一步的臨床試驗驗證。

作者貢獻：頡曉銘進行文章的構思與設計、可行性分析及文獻/資料收集與整理，撰寫論文；頡曉銘、宋倩、于彤進行論文的修訂；劉永銘負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。