不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能和血壓變化影響的網狀Meta 分析

吳章寶，劉延敏，李軍

作者單位：1.067000河北省承德市，承德醫學院 2.261000山東省濰坊市，濰坊醫學院附屬醫院護理部 3.067000河北省承德市，承德醫學院附屬醫院全科醫療科

認知功能指外界環境的信息經大腦攝取、學習并提取的過程，其最關鍵的組成部分包括學習和記憶新信息的能力［1］，認知障礙易引起個體基礎認知功能及高級認知功能障礙，包括語言能力、學習和記憶能力、執行功能、感知運動功能、注意力和社會認知功能的受損［2］。我國學者在一項縱向研究中提出，與認知功能正常者相比，認知障礙與更高的死亡風險獨立相關，特別是在65～79歲人群中［3］，因此，應定期篩查老年人認知障礙情況。持續認知障礙會導致癡呆，截至2020年我國年齡≥60歲的老年人癡呆患病人數約為1 507萬，約占老年人口的6.04%，認知障礙和癡呆已經嚴重影響中老年人的生活質量，危害其身心健康［4］。高血壓作為目前已知的腦血管疾病的重要危險因素，其可增加認知障礙和癡呆的風險，而長期高血壓可導致腦血管結構功能性改變，進一步引起大腦白質損傷、萎縮及卒中和病理性蛋白沉積，最終導致認知障礙［5］。相關文獻表明，約11%的高血壓患者同時合并認知障礙［6］。老年高血壓患者合并認知障礙不僅表現為處理速度和執行功能減退，更重要的是記憶力、運動速度等認知領域的嚴重損傷，進而影響老年人的生活質量［7］。因此，應嚴格控制老年高血壓患者的血壓，選擇合理降壓方案，從而早期預防或延緩認知障礙的發生。國內一項比較血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）對高血壓合并輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者認知功能評分影響的研究發現，ACEI組服藥后簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、詞匯流暢性測驗、正序和倒序數字廣度試驗、Stroop色詞測驗、中文聽覺詞匯學習測驗評分較服藥前無明顯變化，而ARB組服藥后各認知功能評分較服藥前明顯上升［8］；另一項研究顯示，鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、ACEI和β-受體阻滯劑（betareceptor blocker，BB）可降低高血壓患者的MMSE評分［9］。本研究采用網狀Meta分析評估不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化的影響。本研究已在PROSPERO進行注冊（注冊號：CRD42023425195）。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：雙盲或單盲隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：年齡≥45歲的中老年原發性高血壓病患者，SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或DBP≥90 mmHg；（3）干預措施：試驗組使用不同降壓方案，且干預及隨訪時間在1個月以上，對照組采用安慰劑或不同于試驗組的降壓藥物作為對照；（4）結局指標：治療前后認知功能和血壓變化幅度，認知功能采用量表篩查，包括MMSE、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、韋克斯勒記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS）等。排除標準：（1）研究對象存在腦血管疾病，或存在影響結局指標的嚴重合并癥者；（2）綜述、個案報道及會議摘要等文獻；（3）無法提取結局指標或結局指標數據不明確的文獻；（4）干預措施不明或設置空白對照組的文獻；（5）非中、英文語言文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網公開發表的不同降壓方案治療中老年高血壓患者的RCT，檢索時限從建庫至2023年1月。英文檢索詞包括：hypertension、essential hypertension、primary hypertension、antihypertensive drug、antihypertensive agent、antihypertensive therapy*、angiotensin converting enzyme inhibitors、angiotensin-converting rnzyme antagonists、ACE inhibitors、angiotensin Ⅱ receptor blocker、type 2 angiotensin receptor antagonists、angiotensin 2 receptor antagonists、adrenergic beta antagonists、adrenergic beta-receptor blockader、calcium channel blocking drug*、calcium channel antagonist*、exogenous calcium inhibitor*、thiazide diuretic*、benzothiadiazine diuretic*、sodium chloride symporter inhibitor*、cognition、cognitive function。中文檢索詞：降壓治療、抗高血壓藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、長效鈣通道拮抗劑、β-受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑、認知功能。采取主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，此外，追溯納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名經過培訓的研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時由第3名研究者協助判斷。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發表年份、國家/地區、樣本量、年齡、干預措施、隨訪時間、結局指標（認知功能評分變化幅度、SBP變化幅度、DBP變化幅度）。

1.4 質量評價

由兩名經過培訓的研究者使用Cochrane偏倚風險評價工具［10］對納入文獻進行質量評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、對受試者及試驗人員實施盲法、對結局評估員實施盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源7個條目。每個條目的評估結果“正確”“不正確”“不清楚”分別對應“低偏倚風險”“高偏倚風險”“未知偏倚風險”，7個條目均為“低偏倚風險”則文獻質量為A級，部分為“低偏倚風險”為B級，均不是“低偏倚風險”為C級。

1.5 統計學方法

采用Review Manager 5.3、Stata 16.0軟件進行數據分析和圖形繪制。計量資料采用標準均數差（standard mean difference，SMD）及其95%CI描述。首先進行一致性檢驗，存在閉合環時，應用Network包進行全局不一致性檢驗，若P＞0.05，則不一致性不顯著，反之則不一致性顯著。不一致性顯著時應選擇隨機效應模型，進行亞組分析和敏感性分析，尋找異質性來源，無法確定其來源時應僅做描述性分析；不一致性不顯著時應用節點劈裂法再次進行局部不一致性檢驗，若P＞0.05，則局部不一致性不顯著，選擇固定效應模型進行網狀Meta分析。采用累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）比較不同降壓方案治療中老年高血壓患者的效果。納入認知功能評分變化幅度的文獻數量≥10篇，繪制漏斗圖以評估其發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

PubMed檢索策略：

#1：hypertension ［MeSH］ OR essential hypertension［Title/Abstract］ OR primary hypertension ［Title/Abstract］OR antihypertensive drug ［MeSH］ OR antihypertensive agent ［Title/Abstract］ OR antihypertensive therapy* ［Title/Abstract］

#2：angiotensin converting enzyme inhibitors ［MeSH］OR angiotensin-converting rnzyme antagonists［Title/Abstract］ OR ACE inhibitors ［Title/Abstract］

#3：angiotensin Ⅱ receptor blocker ［MeSH］ OR type 2 angiotensin receptor antagonists ［Title/Abstract］ OR angiotensin 2 receptor antagonists ［Title/Abstract］

#4：adrenergic beta antagonists ［MeSH］ OR adrenergic beta-receptor blockader ［Title/Abstract］

#5：calcium channel blocking drug* ［MeSH］ OR calcium channel antagonist* ［Title/Abstract］ OR exogenous calcium inhibitor* ［Title/Abstract］

#6：thiazide diuretic* ［MeSH］ OR benzothiadiazine diuretic* ［Title/Abstract］ OR sodium chloride symporter inhibitor* ［Title/Abstract］

#7：cognition ［MeSH］ OR cognitive function ［Title/Abstract］

#8：#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#9：#7 AND #8

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步檢索獲得相關文獻1 773篇，最終納入Meta分析的文獻13篇［8-9，11-21］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

納入的13篇文獻［8-9，11-21］中，共包含9 564例中老年高血壓患者，其中中文文獻4篇［8-9，18，21］、英文文獻9篇［11-17，19-20］，包括10篇［8，12-20］雙臂研究、3篇［9，11，21］三臂研究。涉及6種降壓方案，包括常規干預（等劑量安慰劑或其他降壓治療）、ACEI、ARB、BB、CCB、利尿劑。納入文獻的基本特征見表1。13篇文獻偏倚風險均為B級，納入文獻的質量評價見圖2。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖2 納入文獻偏倚風險評估結果Figure 2 Bias risk assessment results of included literature

2.3 網絡關系和一致性檢驗結果

13篇文獻［8-9，11-21］報道了認知功能評分變化幅度，8篇文獻［11，13-17，19-20］報道了SBP變化幅度，7篇文獻［13-17，19-20］報道了DBP變化幅度，不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化影響的網絡關系見圖3。認知功能及血壓變化網絡關系圖均存在閉環，應用Network包對其進行不一致性檢驗，結果顯示，認知功能評分變化幅度、SBP變化幅度、DBP變化幅度的P值分別為0.124、0.438、0.508。再次運用節點劈裂法進行局部不一致性檢驗，結果顯示，僅ARB與利尿劑比較SBP變化幅度的證據存在局部不一致性（P=0.048），見表2。

表2 不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化幅度影響的局部不一致性檢驗結果Table 2 Local inconsistency test results of different antihypertensive regimens on cognitive function and blood pressure changes in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖3 不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化影響的網絡關系圖Figure 3 Network relation diagram of effect of different antihypertensive regimens on cognitive function and blood pressure changes in middle-aged and elderly patients with hypertension

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 認知功能評分變化幅度

網狀Meta分析結果顯示，接受ARB治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度大于接受常規干預〔SMD=0.46，95%CI（0.23～0.70）〕、ACEI〔SMD=0.33，95%CI（0.06 ～0.61）〕、BB〔SMD=0.48，95%CI（0.17 ～0.78）〕、利尿劑治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.32，95%CI（0.01～0.63）〕，差異有統計學意義（P＜0.05）；接受CCB治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度大于接受常規干預〔SMD=0.37，95%CI（0.04～0.70）〕、BB治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.38，95%CI（0.02～0.74）〕，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度的SUCRA從大到小依次為ARB（93.6%）、CCB（81.2%）、利尿劑（47.1%）、ACEI（43.4%）、常規干預（17.9%）、BB（16.8%），見圖4。

表3 不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度影響的網狀Meta分析結果〔SMD（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis results of effect of different antihypertensive regimens on the cognitive function score change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖4 接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度的SUCRA圖Figure 4 SUCRA plot of the cognitive function score change range in middle-aged and elderly patients with hypertension treated with different antihypertensive regimens

2.4.2 SBP變化幅度

網狀Meta分析結果顯示，接受ARB治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度大于接受常規干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.99，95%CI（0.53～1.45）〕；接受BB治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度大于接受常規干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.66，95%CI（0.09～1.24）〕；接受利尿劑治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度大于接受常規干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.60，95%CI（0.10～1.09）〕，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度的SUCRA從大到小依次為ARB（81.9%）、CCB（71.7%）、BB（51.7%）、利尿劑（45.6%）、ACEI（45.3%）、常規干預（3.9%），見圖5。

表4 不同降壓方案對中老年高血壓患者SBP變化幅度影響的網狀Meta分析結果〔SMD（95%CI）〕Table 4 Network meta-analysis results of effect of different antihypertensive regimens on the SBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖5 接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度的SUCRA圖Figure 5 SUCRA plot of the SBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension treated with different antihypertensive regimens

2.4.3 DBP變化幅度

網狀Meta分析結果顯示，接受ARB治療的中老年高血壓患者DBP變化幅度大于接受常規干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.92，95%CI（0.01～1.82）〕，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者DBP變化幅度的SUCRA從大到小依次為ARB（82.5%）、BB（65.5%）、利尿劑（44.3%）、ACEI（41.8%）、CCB（37.0%）、常規干預（28.9%），見圖6。

表5 不同降壓方案對中老年高血壓患者DBP變化幅度影響的網狀Meta分析結果〔SMD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis results of effect of different antihypertensive regimens on the DBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖6 接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者DBP變化幅度的SUCRA圖Figure 6 SUCRA plot of the DBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension treated with different antihypertensive regimens

2.5 發表偏倚

漏斗圖分析結果顯示，報道不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度影響的文獻大部分分布于中線上部，且雙側大致對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小，見圖7。

圖7 報道不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度影響的文獻的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of the literature reporting the effect of different antihypertensive regimens on cognitive function score change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

3 討論

3.1 降壓治療與認知功能的關系

原發性高血壓病與MCI為醫院及社區老年人群常見的慢性病，二者關系密切［22］，長期高血壓可促進腦血管結構發生改變，引起血管內皮功能障礙和腦血流灌注降低，促進腎素-血管緊張素系統（renin-angiotension system，RAS）的活化、氧化應激及輕度慢性血管炎癥的發生，最終誘導血腦屏障損傷，促進MCI的發生［23］，因此不同降壓方案與MCI之間的關系也備受關注。本研究分析不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化幅度的影響，共納入13篇RCT，涉及6種降壓方案。在認知功能評分變化幅度方面，根據SUCRA排序，ARB（93.6%）的效果最好，因此，ARB在改善中老年高血壓患者認知功能方面可能是最優方案。血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）是大腦RAS的參與者，其可能通過影響記憶的獲得、鞏固和回憶來損傷認知功能，ARB可以選擇性地阻斷AngⅡ對血管緊張素1型受體（angiotensinⅡ type 1 recepor，AT1R）的作用，進而達到保護神經元的目的［24］。國外一項動物實驗表明，ARB——坎地沙坦能夠逆轉大鼠遺忘增加的現象，改善老年大鼠的識別、記憶能力，可以緩解或逆轉其認知障礙［25］。我國一項回顧性研究比較了ACEI、ARB、CCB、BB和利尿劑對癡呆進展的影響，結果顯示，隨訪3年內，接受ARB治療患者癡呆進展的風險較低〔HR=0.45，95%CI（0.25～0.81）〕［26］，但此類結論仍需在臨床試驗中進一步驗證。

本研究結果顯示，CCB同樣具有改善認知功能的作用。研究證實，自然衰老會導致神經元內鈣的降解能力受損，誘發神經元損傷，引起神經元死亡，進而導致認知障礙［27］。來自美國的橫斷面研究調查了1 241例門診患者，結果顯示，與其他降壓方案比較，使用CCB的患者認知功能評分更高〔OR=0.67，95%CI（0.45～0.99）〕，且此結果與血壓水平無關［28］。研究證實，CCB在60歲及以上高血壓患者中具有特定的神經保護作用，其與認知功能中的主觀記憶問題解決相關［29］。研究顯示，與其他降壓藥物相比，BB對高血壓患者認知功能的保護作用較弱［30］，本研究結果與之一致。

3.2 降壓治療與SBP、DBP的關系

關于降壓方案的選擇，《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［31］指出，ARB產生的不良反應較少，此外其還能降低心腦血管疾病（如冠心病、卒中、外周動脈疾病）患者并發癥發生率及心血管事件發生風險。本研究結果顯示，在降低SBP方面，ARB、BB、利尿劑優于常規干預，根據SUCRA排序，ARB（81.9%）的效果最好；在降低DBP方面，ARB優于常規干預，根據SUCRA排序，ARB（82.5%）的效果最好。分析其降壓機制為，ARB可通過阻滯組織中的AngⅡ與AT1R結合而阻斷RAS的終末環節，此外ARB能夠避免“AngⅡ逃逸現象”，可促進其降壓作用的長效、耐受、穩定［32］。因此，ARB在降低中老年高血壓患者SBP、DBP方面可能是最優方案。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）納入的13篇RCT總體質量一般，部分研究未對試驗人員實施盲法以及其他偏倚來源不清楚，這可能增加了Meta分析的方法學異質性。（2）部分研究在治療期間為維持血壓處于參考范圍，可能同時加入其他類型降壓藥物；另外部分研究樣本量過少，可能導致結局偏差。（3）部分結局指標如不良事件發生率、心率變化幅度等未報告或報告較少，后續研究可進一步完善觀察指標。（4）本研究僅針對單藥降壓方案，而多藥聯合降壓治療涉及各種藥物組合，類型繁雜不一，未來需要更多關注聯合用藥對認知功能和血壓的影響。

4 結論

綜上所述，現有證據表明，與常規干預、ACEI、BB、CCB、利尿劑相比，ARB在改善中老年高血壓患者認知功能及降低SBP、DBP方面可能是最優方案，但仍需更多大樣本量、高質量、多中心的RCT來佐證本研究結果，從而為臨床采用ARB治療高血壓提供更有力的證據支持。

作者貢獻：吳章寶提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，論文撰寫；吳章寶、劉延敏進行數據的收集與整理，統計學處理，圖、表的繪制與展示；李軍負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。