白介素6/白介素10 比值聯合乳酸對急性呼吸窘迫綜合征患者預后的預測價值

孟青山，譚營帥，王柳，池穎穎，邢麗華

作者單位：450052河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫院呼吸重癥監護病房

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由各種肺內和肺外致病因素引起的肺泡毛細血管通透性增加導致的急性低氧性呼吸衰竭［1-2］，約占重癥監護室（intensive care unit，ICU）患者的10.4%［3］，病死率可達35%～45%［4］。在ARDS發生發展過程中，促炎因子和抗炎因子失衡導致的細胞因子風暴起著至關重要的作用［5-6］。白介素6（interleukin-6，IL-6）是由多種免疫細胞分泌的一種促炎細胞因子，是細胞因子風暴的核心因子，其水平反映了體內炎癥反應的嚴重程度［7］；白介素10（interleukin-10，IL-10）是一種主要由Th2細胞分泌的抗炎和免疫抑制細胞因子，其在炎癥反應早期發揮抗炎作用［8］。研究表明，ARDS患者IL-6及IL-10表達異常，且其與患者預后密切相關［9-11］。有研究表明，IL-6/IL-10比值可以反映體內免疫失衡的嚴重程度并判斷炎癥反應情況［12-13］。乳酸是反映危重癥患者無氧代謝和組織灌注水平的敏感指標，對患者預后評估具有重要意義［14-15］。本研究旨在分析IL-6/IL-10比值聯合乳酸對ARDS患者預后的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年6月—2023年4月鄭州大學第一附屬醫院呼吸重癥監護病房（respiratory intensive care unit，RICU）收治的ARDS患者130例。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）符合ARDS柏林定義［16］。排除標準：（1）器官移植術后者；（2）嚴重肝腎疾病者；（3）入院時間＜48 h者；（4）妊娠期及哺乳期婦女；（5）惡性腫瘤放療或化療者；（6）并發急性心腦血管事件者；（7）臨床資料不完整者。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準（2023-KY-0926）。

1.2 臨床資料收集

收集患者一般資料〔年齡、性別、基礎疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、腫瘤）、吸煙史、飲酒史、入住RICU 24 h內的急性生理與慢性健康評價系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分〕及入住RICU 24 h內的實驗室檢查指標〔WBC、Hb、PLT、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、ALT、白蛋白、肌酐、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、CD3+T淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值、乳酸〕。

1.3 預后

根據患者入住RICU后28 d預后情況將其分為好轉組和惡化組。惡化組需滿足以下條件：（1）因病情惡化或嚴重并發癥需應用更高級別的生命支持措施；（2）無法撤離呼吸機或撤機失敗；（3）院內死亡或因病情危重而自動出院。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討ARDS患者預后的影響因素；采用ROC曲線分析IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯合對ARDS患者預后的預測價值，曲線下面積比較采用Delong檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 好轉組與惡化組患者臨床資料比較

兩組患者年齡、男性占比、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、合并冠心病者占比、合并腦血管病者占比、合并腫瘤者占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、WBC、Hb、PLT、MLR、ALT、肌酐、PCT、CD3+T淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者APACHEⅡ評分、NLR、白蛋白、CRP、CD8+T淋巴細胞計數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值、乳酸比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 好轉組與惡化組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between improved group and deteriorated group

2.2 ARDS患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

以ARDS患者預后為因變量（賦值：好轉=0，惡化=1），以表1中差異有統計學意義的變量（APACHEⅡ評分、NLR、白蛋白、CRP、CD8+T淋巴細胞計數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值、乳酸；因CD8+T淋巴細胞計數與CD4+/CD8+T淋巴細胞比值，IL-6、IL-10與IL-6/IL-10比值存在共線性，故僅納入CD8+T淋巴細胞計數、IL-6/IL-10比值）為自變量（均為實測值），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，APACHEⅡ評分、IL-6/IL-10比值、乳酸是ARDS患者預后的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 ARDS患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing of prognosis factors in patients with ARDS

2.3 IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯合對ARDS患者預后的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯合預測ARDS患者預后惡化的曲線下面積分別為0.783〔95%CI（0.703～0.862）〕、0.791〔95%CI（0.708～0.874）〕、0.855〔95%CI（0.789～0.922）〕，最佳截斷值分別為18.75、1.85 mmol/L，靈敏度分別為0.633、0.785、0.803，特異度分別為0.821、0.722、0.644，見圖1。二者聯合預測ARDS患者預后惡化的曲線下面積大于IL-6/IL-10比值、乳酸單獨預測ARDS患者預后惡化的曲線下面積，差異有統計學意義（Z值分別為2.055、2.280，P值分別為0.045、0.023）。

圖1 IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯合預測ARDS患者預后惡化的ROC曲線Figure 1 ROC curve of IL-6/IL-10 ratio, lactic acid and their combination in predicting the deterioration of prognosis of patients with ARDS

3 討論

ARDS是一種急性呼吸系統疾病，感染、創傷等各種肺內外因素引起的過度炎癥反應、免疫失衡及失控的細胞因子風暴是ARDS發生的重要環節［17-18］。PCT、CRP等炎癥指標雖可在一定程度上反映機體炎癥反應，但均非免疫反應的直接指標［19-20］。NLR、MLR常用來評估炎癥和免疫狀態，但其影響因素較多，缺乏特異性［21］。IL-6與IL-10是與機體免疫反應密切相關的促炎和抗炎細胞因子，細胞因子風暴由關鍵的促炎細胞因子IL-6放大，而抗炎細胞因子IL-10可控制促炎反應，對比單一的炎癥指標，IL-6/IL-10比值更能反映促炎-抗炎反應失衡程度。IL-6/IL-10比值在重癥肺炎、COVID-19患者預后評估中的價值已得到驗證［22-23］，但在ARDS患者中該指標的臨床價值尚未得到證實。乳酸是機體無氧糖酵解的產物，ARDS患者由于存在難以糾正的低氧血癥和循環灌注不足，其機體組織氧供失衡，產生大量乳酸，進而使乳酸水平進行性升高，有研究表明，乳酸水平升高提示患者病情危重和預后不良［24］。因此，通過測定炎癥細胞因子水平及乳酸對ARDS患者預后進行早期評估具有重要臨床意義。

IL-6是一種對免疫反應至關重要的多效性細胞因子，可促進中性粒細胞、B淋巴細胞增殖，誘導急性期炎癥反應，促使機體炎癥反應加重［25］。研究表明，在感染性疾病中，IL-6表達水平與呼吸衰竭風險增加有關，并可反映病情嚴重程度［26］；IL-6過表達對淋巴細胞表現出毒性作用，其可誘導T淋巴細胞耗竭［27］。IL-10是一種有效的抗炎因子和免疫抑制因子，其通過抑制巨噬細胞和淋巴細胞的激活來減少炎癥因子的產生，進而減輕炎性損傷［8］。本研究結果顯示，惡化組CD8+T淋巴細胞計數較好轉組下降，CD4+/CD8+T淋巴細胞比值較好轉組升高，但CD8+T淋巴細胞計數并非是ARDS患者預后的影響因素。惡化組IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值高于好轉組，提示ARDS患者早期即存在促炎/抗炎反應失衡，其可引發炎癥級聯反應，誘導細胞因子風暴，導致中性粒細胞在肺內聚集并活化、肺泡上皮細胞及血管內皮細胞損傷、肺泡氣體交換功能喪失，進而導致嚴重的低氧血癥。IL-10早期升高是對機體高炎癥狀態的一種代償性反應，可間接反映機體炎癥反應的嚴重程度［28］。證據表明，ARDS是一種異質性疾病，可分為高炎型ARDS和低炎型ARDS兩種不同亞型［29］，高炎型ARDS患者血漿炎癥標志物水平更高，更易發生休克和代謝性酸中毒，預后更差；在治療策略方面，高炎型ARDS患者更可能從開放的液體治療策略中獲益［30］。本研究結果還顯示，惡化組乳酸高于好轉組。既往研究表明，針對ARDS患者進行乳酸監測可準確評估其組織灌注及循環功能，為個體化液體管理和循環支持提供依據［31］。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，IL-6/IL-10比值、乳酸是ARDS患者預后的獨立影響因素。ROC曲線分析結果顯示，IL-6/IL-10比值、乳酸及二者聯合預測ARDS患者預后惡化的曲線下面積分別為0.783、0.791、0.855，二者聯合預測ARDS患者預后惡化的曲線下面積大于IL-6/IL-10比值、乳酸單獨預測ARDS患者預后的曲線下面積，提示二者聯合對ARDS患者預后有較好的預測價值。

4 結論

綜上所述，APACHEⅡ評分、IL-6/IL-10比值、乳酸是ARDS患者預后的獨立影響因素，IL-6/IL-10比值聯合乳酸對ARDS患者預后有一定預測價值，早期監測IL-6/IL-10比值及乳酸有助于評估ARDS患者的預后，為個體化治療提供參考。本研究存在一些局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在一定偏倚；其次，本研究未能動態觀察細胞因子及乳酸的變化及其對液體治療的影響；最后，ARDS患者病因復雜，個體差異較大。因此，今后有必要進行大樣本量、多中心研究并分析ARDS患者細胞因子、乳酸的動態變化。

作者貢獻：孟青山、譚營帥、邢麗華進行文章的構思與設計，研究的可行性分析；孟青山、王柳、池穎穎進行數據收集、整理；孟青山進行統計學分析，負責撰寫、修訂論文；邢麗華對文章進行質量控制及校對，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。