心肌淀粉樣變性兩例報道并文獻復習

鐘錦瓏，馬小靜，夏娟，陳慧穎

作者單位：1.430022湖北省武漢市，武漢科技大學附屬武漢亞洲心臟病醫院超聲科 武漢市心血管影像臨床醫學研究中心 2.430065湖北省武漢市，武漢科技大學醫學部醫學院

淀粉樣變性是一種蛋白質構象病，即蛋白質出現錯誤折疊后沉積于多個臟器，心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）指蛋白質出現錯誤折疊后沉積于心臟，進而導致心臟功能障礙［1］。CA患者無特異性臨床表現，易漏診、誤診。CA國內發病率約為0.03%，多數患者確診前曾就診超過5位醫生或多個科室［2］。本文總結了2例CA患者的臨床資料，并結合文獻分析該病的臨床特征。

1 病例簡介

患者1，男性，63歲，主因“間斷胸悶、氣促2周”于2020-04-15就診于武漢科技大學附屬武漢亞洲心臟病醫院。患者2年前于外院診斷為“肥厚型心肌病”，否認有高血壓、糖尿病、腦梗死等病史。入院查體：體溫36.2 ℃，呼吸頻率19次/min，脈搏120次/min，血壓103/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心界向左擴大，心率130次/min，心律絕對不齊，心尖部可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音，向左腋下傳導，伸舌居中，巨舌征（+），右側舌緣可見齒狀壓痕。實驗室檢查：血肌鈣蛋白0.137 μg/L，N末端腦鈉肽前體4 875 ng/L，γ-谷氨酰轉移酶176 U/L，血清尿素9.89 mmol/L，血清肌酐128 μmol/L，腎小球濾過率51 ml/min，鉀離子4.35 mmol/L，免疫球蛋白E 201 U/ml；游離血清輕鏈蛋白分析：輕鏈（κ）15.8 mg/L，輕鏈（λ）32.3 mg/L，κ/λ比值0.49。血清蛋白電泳未見明顯M帶。心電圖檢查顯示：心房撲動伴快速心室反應，下壁、前間壁異常Q波，左心室肥厚。心臟超聲檢查顯示：左心擴大，舒張末期室間隔厚度17 mm，左心室后壁厚度15 mm，室間隔、左心室壁均勻肥厚，其內可見顆粒樣強回聲，室間隔、左心室壁運動幅度普遍降低，左心室收縮功能明顯降低，心包腔積液，左心室射血分數30%，見圖1。二維斑點追蹤成像檢查提示，應變值得出的圖形為“頂端保留”征象，考慮為CA。磁共振心肌灌注增強顯示，左心室壁各節段心肌未見明顯缺血；延遲增強顯示，室間隔及左心室各節段心肌整體內膜下及心肌中層呈環形纖維化形成，考慮為CA。腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查顯示：剛果紅染色陽性，磚紅色淀粉樣物質呈結節狀分散于結締組織間；偏振光顯微鏡可見典型蘋果綠折射表現，符合淀粉樣變（遺傳性甲狀腺素轉載蛋白型），見圖2。擬行基因檢測確定基因型，患者拒絕。根據患者臨床癥狀、二維斑點追蹤成像檢查、脂肪組織病理檢查結果，診斷為CA（遺傳性甲狀腺素轉載蛋白型）。給予呋塞米片（萬邦德制藥集團股份有限公司生產，國藥準字H13022244）20 mg/次、1次/d，螺內酯片（上海福達制藥有限公司生產，國藥準字H31020841）20 mg/次、2次/d，氯化鉀緩釋片（廣州邁特興華制藥有限公司生產，國藥準字H10910069）1 g/次、2次/d，富馬酸比索洛爾片（德國默克公司生產，國藥準字H20100678）5 mg/次、1次/d，鹽酸地爾硫?緩釋膠囊（天津田邊制藥有限公司生產，國藥準字H19990388）90 mg/次、1次/d口服，同時給予注射用輔酶Ⅰ（開封康諾藥業有限公司生產，國藥準字H41024721）5 mg、肝素鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司生產，國藥準字H20043156）625 U靜脈滴注維持治療。治療20 d后患者胸悶癥狀好轉，病情穩定后于2020-05-05要求出院，出院后給予利伐沙班片（拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字H20181081）15 mg/次、1次/d，呋塞米片20 mg/次、1次/d，螺內酯片20 mg/次、2次/d，氯化鉀緩釋片1 g/次、2次/d，富馬酸比索洛爾片5 mg/次、1次/d口服治療。6個月后隨訪，患者仍存在間斷胸悶，但較前好轉。

圖1 患者1心臟超聲檢查結果Figure 1 Cardiac ultrasound examination results of patient 1

圖2 患者1腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查（×100）Figure 2 Pathological examination of subcutaneous adipose tissue around the abdominal wall and umbilical cord of patient 1

患者2，男性，49歲，主因“活動后胸悶、氣促半年余”于2020-07-31就診于武漢科技大學附屬武漢亞洲心臟病醫院。半年前患者于活動、勞累后出現胸悶、氣促，伴咳嗽、乏力、雙下肢水腫、夜間陣發性呼吸困難。既往有糖尿病史10余年，目前血糖控制尚可，否認有高血壓、冠心病、腦梗死、哮喘等病史。入院查體：體溫36.5 ℃，呼吸頻率18次/min，脈搏55次/min，血壓117/74 mmHg，心界無明顯擴大，心率55次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及雜音，周圍血管征陰性，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查：肝、腎功能指標未見明顯異常，血肌鈣蛋白0.120 μg/L，N末端腦鈉肽前體2 619 ng/L，免疫球蛋白E 50.4 U/ml；游離血清輕鏈蛋白分析：輕鏈（κ）22.0 mg/L，輕鏈（λ）38.1 mg/L，κ/λ比值0.58。心電圖檢查顯示：竇性心律，PR間期延長，前間壁異常Q波，低電壓。心臟超聲檢查顯示：舒張末期室間隔厚度19 mm，左心室后壁厚度16 mm，室間隔、左心室壁均勻性肥厚，室間隔、左心室后壁呈“磨玻璃樣”改變，其內可見顆粒樣強回聲，左心室收縮、舒張功能降低，見圖3。二維斑點追蹤成像檢查提示，應變值得出的圖形為“頂端保留”征象，考慮為CA。腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查顯示：剛果紅染色陽性，磚紅色淀粉樣物質呈結節狀分散于結締組織間；偏振光顯微鏡可見典型蘋果綠折射表現，符合淀粉樣變（遺傳性甲狀腺素轉載蛋白型），見圖4。擬行基因檢測確定基因型，患者拒絕。根據患者臨床癥狀、二維斑點追蹤成像檢查結果、脂肪組織病理檢查結果，診斷為CA（遺傳性甲狀腺素轉載蛋白型）。給予呋塞米片20 mg/次、1次/d，螺內酯片20 mg/次、1次/d，氯化鉀緩釋片1 g/次、2次/d，鹽酸曲美他嗪片（施維雅制藥有限公司生產，國藥準字H20055465）20 mg/次、3次/d，輔酶Q10片（中國藥業有限公司生產，國藥準字H10930021）10 mg/次、3次/d口服，治療15 d后患者胸悶癥狀好轉，病情穩定后于2020-08-15出院，出院后予以螺內酯片20 mg/次、1次/d，鹽酸曲美他嗪片20 mg/次、3次/d，輔酶Q10片10 mg/次、3次/d口服治療。6個月后隨訪，患者偶有氣促，活動后胸悶未再發生。

圖3 患者2心臟超聲檢查結果Figure 3 Cardiac ultrasound examination results of patient 2

圖4 患者2腹壁臍周皮下脂肪組織病理檢查（×100）Figure 4 Pathological examination of subcutaneous adipose tissue around the abdominal wall and umbilical cord of patient 2

2 討論

2.1 CA的發病機制及分型

目前，研究報道有30多種蛋白質可以發生錯誤折疊而導致機體出現淀粉樣變，這種蛋白質被稱為淀粉樣蛋白前體［3］。CA最常見的類型為輕鏈型淀粉樣變（light-chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素蛋白轉運蛋白相關型淀粉樣變（transthyretin-related amyloidosis，ATTR）。AL分為原發性和繼發性，原發性AL通常僅有單克隆輕鏈異常，以λ輕鏈最為常見，而繼發性AL通常發生于多發性骨髓瘤患者［4］。ATTR根據基因檢測情況分為兩種類型，一種是遺傳性ATTR，是由于TTR基因突變所致，TTR基因突變是一種常染色體顯性遺傳疾病，多數患者在40歲之后開始發病；另一種為野生型ATTR，這一類型無TTR基因突變，主要依據心肌活檢或骨核素掃描診斷［5］。野生型ATTR通常發生于老年患者，有研究顯示，80歲以上患者發生率約為25%［6］。不同類型的淀粉樣蛋白導致的CA臨床癥狀基本相似，但其臨床治療策略完全不同，因此，臨床醫生對于CA的準確診斷和分型至關重要。

2.2 CA的臨床表現

淀粉樣蛋白可沉積在全身各個器官，產生不同的臨床表現，CA缺乏特異性臨床表現，一般表現為下肢水腫、胸悶、喘氣、夜間不能平臥等心力衰竭的癥狀和體征，可同時伴有心肌肥厚、心包積液、心律失常等疾?。?］，患者多以心力衰竭、心律失常等非特異性癥狀就診。CA患者病情發展快且誤診率極高，當患者臨床癥狀明顯時，預后較差［8］。

2.3 CA的篩查與診斷

血清標志物雖無法直接診斷CA，但在早期篩查中發揮著核心作用。如當檢測出M蛋白、血清游離輕鏈（κ和λ）等異常時，需警惕CA，需結合患者的病史、臨床表現、體格檢查結果以及相關影像學檢查結果綜合考慮［9-10］。近期有研究評價NT-proBNP和超敏肌鈣蛋白T在CA診斷中的價值，結果顯示，NT-proBNP＜180 ng/L和超敏肌鈣蛋白T＜14 ng/L時能夠排除CA［11］。

心電圖是心臟病患者最常用、最簡便的無創檢查，但其診斷CA的特異度較低［12］。CA患者的心電圖無特征性表現，可表現為肢體/胸導聯低電壓、病理性Q波、R波遞增不良等，可能是由于淀粉樣變物質浸潤導致［13］。超聲心動圖作為心臟影像學首選的檢查方法，因其無創和簡便，對篩查CA至關重要［14］。超聲心動圖多表現為舒張末期室間隔、左心室后壁增厚，其內可見顆粒樣強回聲、心包腔積液等，這些征象雖不具有特異性，但是如果多個征象同時出現，需考慮CA可能［15］。而二維斑點追蹤成像能夠準確地追蹤心肌運動軌跡，具有無創、便捷、可重復獲取各項旋轉及應變參數等優點，對篩查早期CA有較高價值［16］。二維斑點追蹤成像可評估左心室縱向應變，其中間段和基底段縱向應變值降低，而心尖段縱向應變值降低不明顯，這種特殊的應變值得出的圖形為“頂端保留”征象，在CA診斷中具有較高的靈敏度（93%）和特異度（82%）［17］?！绊敹吮Ａ簟闭飨笮纬傻臋C制可能與淀粉樣蛋白在基底段和中間段沉積更多，在心尖段沉積相對較少有關［18］。此外有研究表明，心尖段應變值/基底段應變值+中間段應變值＞0.96預示AL可能性大，≤0.96預示ATTR可能性大［19］。因而，超聲心動圖為CA的首選檢查方法，通過二維斑點追蹤成像測量左心室應變能力在CA診斷中起著重要作用。

心臟磁共振診斷CA的靈敏度及特異度均較高，典型表現為延遲增強時心內膜下環形強化或彌漫性強化［20］。但CA患者多合并腎臟損傷，故對此類患者無法開展心肌灌注。目前心肌活檢是診斷CA的“金標準”，具有較高的特異度［21］，剛果紅染色是常用的特異性染色方法，但由于心肌活檢為有創操作，取材時常因淀粉樣沉積物分布不均而存在誤診，且操作時有導致心室穿孔和心包填塞的風險，因而臨床應用極為受限，難以開展［22］。

2.4 CA的治療

CA越早明確診斷并治療，患者預后越好［23］。AL臨床治療目的主要是降低體內單克隆免疫球蛋白輕鏈水平，阻止淀粉樣蛋白在重要臟器的進一步沉積，減輕或逆轉淀粉樣蛋白沉積導致的器官功能障礙。常見的治療方法包括抗漿細胞治療、自體外周血干細胞移植等［24］。近年來隨著新型藥物的不斷出現，如針對漿細胞表面CD38抗原的達雷妥尤單抗，很多CA患者的癥狀有了明顯改善［25］。由于95%以上的TTR產生于肝臟［26］，故ATTR臨床治療主要有兩大方向：（1）穩定TTR的藥物，如氯苯唑酸、AG10；（2）抑制TTR合成，包括肝移植、抑制TTR基因表達，其可以阻止或延緩疾病進程，改善患者生存狀態。近年，基因編輯作為一種新興的治療方法，或許是未來ATTR的首選治療手段［27］。

2.5 CA的預后

由于臨床目前對CA的認識仍較少，且其臨床表現多樣，缺乏特異性，易漏診、誤診，大多數患者確診時已是晚期，預后一般較差。YANG等［28］對95例AL患者的研究顯示，右心室后壁厚度≥6.5 mm或左心室射血分數≤50%的AL患者預后更差。另有研究表明，接受心臟移植后白蛋白水平降低的CA患者預后更差［29］。盡管CA目前尚無根治方法，但早期診斷及早期治療能夠明顯提高患者的生活質量，延長其生存期。

3 結束語

綜上所述，CA在臨床中較為罕見，且早期無特異性表現，容易出現誤診和漏診，延誤治療。CA有多種分型，各種類型治療方式不同，因而正確的診斷尤為重要。臨床上如遇疑似CA患者，應結合患者病史及輔助檢查結果，必要時進行病理活檢，以明確診斷，指導治療。

作者貢獻：馬小靜進行文章的構思與設計、可行性分析，對文章整體負責、監督管理，負責文章的質量控制及審校；鐘錦瓏負責文獻/資料收集、整理，撰寫論文；鐘錦瓏、夏娟、陳慧穎進行論文修訂。

本文無利益沖突。