阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對肥胖病人肺功能的影響分析

李文麗，陳碧，季磊，張燦堂，何軍，張文輝

作者單位：1徐州醫科大學研究生院，江蘇 徐州221000；2徐州醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇 徐州221000

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）是最常見的睡眠呼吸疾病，表現為打鼾、睡眠中斷，白天嗜睡、記憶力下降，可能會并發各種心腦血管疾病，造成生活質量的明顯下降。OSAHS 的嚴重程度與肥胖程度呈正相關［1-2］。這兩種綜合征可能有共同的危險因素，它們之間也可能存在雙向因果關系，因此，在肥胖人群中篩查OSAHS 十分必要。OSAHS可加重肥胖病人的肺功能損傷，目前國內對患有OSAHS 的肥胖病人肺功能的損傷研究尚較少。本研究通過比較不同OSAHS 嚴重程度的肥胖病人的肺功能損害情況，分析OSAHS對肥胖病人肺功能的影響，為肥胖病人早期診斷OSAHS 及篩選高OSAHS風險人群提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年9 月至2022 年4 月于徐州醫科大學附屬醫院睡眠中心就診的160例肥胖病人，記錄性別、年齡、身高、體質量、身體質量指數（BMI）、Epworth 評分，行多導睡眠圖（PSG）檢查、肺功能測定。依據我國OSAHS分級標準分為：單純肥胖組（A 組，33 例）、肥胖合并輕度OSAHS 組（B 組，31 例）、肥胖合并中度OSAHS 組（C 組，32 例）、肥胖合并重度OSAHS組（D組，64例）。

納入標準：①BMI＞28.0 kg∕m2；②年齡超過16 周歲；③經多導睡眠監測診斷為OSAHS，OSAHS 診斷標準依據2018年中華醫學會呼吸病學會制定的《成人阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》［3］；④獲病人本人及其近親屬同意。排除標準：①其他疾病引起的睡眠障礙，如單純性鼾癥、發作性睡病或中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；②嚴重心腦血管疾病、嚴重肝、腎功能不全、惡性腫瘤等；③接受持續正壓通氣（CPAP）治療、減重手術或其他治療；④上氣道阻力綜合征、慢性阻塞性肺疾病、肺間質疾病、哮喘等慢性呼吸系統疾病。本研究符合國家醫學倫理學規范，經徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（批號XYFY2022-KL049-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 多導睡眠監測 PSG采用澳大利亞康迪公司Compumedice E 型，包含腦電圖、眼電圖（EOG）、心電圖、肌電圖（EMG）、口鼻呼吸氣流及胸腹呼吸運動、血氧飽和度、睡眠時體位變化、睡眠時鼾聲等，從夜間22 點至次日早晨6 點，連續監測7 h 以上。記錄睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）、平均血氧飽和度（MSaO2）、最低血氧飽和度（LaSO2）、最長呼吸暫停時間（LAT）。

1.2.2 肺功能檢查 肺功能指標：潮氣量、深吸氣量（IC）、補呼氣容積（ERV）、肺活量、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（FEV1∕FVC）、用力呼出75%肺活量時的平均呼氣流速（MEF75）、用力呼出50%肺活量時的平均呼氣流速（MEF50）、用力呼出25%肺活量時的平均呼氣流速（MEF25）、最大呼氣中期流量（MMEF）、呼氣流量峰值（PEF）、每分鐘最大通氣量（MVV）、肺總量（TLC）、功能殘氣量（FRC）、殘氣容積（RV）、殘氣量∕肺總量（RV∕TLC）、肺一氧化碳彌散量（DLCO）、每升肺泡容積的一氧化碳彌散量（Kco）。肺功能測定采用德國耶格肺功能儀，參考全國肺功能正常值匯編和方法，以各指標在正常預計值的80%～120%為正常。

1.2.3 血液學及生化指標 血液學指標：白細胞計數（WBC）、血小板分布寬度（PDW）、中性粒細胞∕淋巴細胞百分比（NLR）、血小板∕淋巴細胞百分比（PLR）。

生化指標：超敏C反應蛋白（hs-CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C（Cys-C）等指標。

1.2.4 分組 依據AHI 分成四組，比較各組別PSG參數及肺功能指標的差異，分析探討肥胖病人中OSAHS 的病情嚴重程度對其肺功能的影響及各指標間的關系。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0 進行分析。計量資料符合正態分布的采用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，進一步采用LSD 法進行兩兩比較。非正態分布計量資料采用中位數（第25、75 百分位數）、即M（P25，P75）表示，組間比較采用 Kruskal-WallisH檢驗。分類計數資料采用χ2檢驗。相關性分析用偏相關性分析，用多元線性逐步回歸篩選影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較四組年齡、飲酒情況差異無統計學意義（P＞0.05）。D 組吸煙及患有高血壓、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝、高尿酸血癥的比例均明顯高于其他三組（P＜0.05）。D 組BMI 明顯高于A、B 兩組，均差異有統計學意義（P＜0.05）。C組和D 組ESS評分較A 組明顯升高（P＜0.05）。D 組的男性比例較別組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 四組血液學及生化相關指標比較四組PDW、尿素、肌酐差異無統計學意義（P＞0.05）。D 組WBC 明顯高于A 組（P＜0.05），D 組PLR 均明顯低于其他三組（P＜0.05），D 組尿酸、HbA1c 明顯高于A 組和B組（P＜0.05）。A組NLR均明顯低于其他三組（P＜0.05）。A 組CysC 均顯著低于其他三組（P＜0.05），B組CysC 明顯低于D 組（P＜0.05）。相比于A 組，C 組和D組的hs-CRP明顯升高（P＜0.05））。見表2。

Pearson 相關 性 分析顯 示，OSAHS 組AHI 與 尿酸、CysC 均呈正相關（r值分別為0.32、0.25，均P＜0.01），在矯正BMI 后，OSAHS 組病人血清尿酸、CysC 水平仍與AHI 呈正相關（r值分別為0.31、0.18，均P＜0.05）。OSAHS 組血清CysC 與LSaO2呈負相關（r=-0.20，P＜0.05），矯正BMI 后，OSAHS 組病人血清CysC水平仍與LaSO2呈負相關（r=-0.18，P＜0.05）。

OSAHS 組WBC、hs-CRP、PLT、NLR、PLR、肌酐與睡眠相關參數以及肺功能指標均無相關性（均P＞0.05）。

2.3 四組PSG 監測結果比較D 組AHI 高于其他三組，LSaO2均低于其他三組，差異有統計學意義（P＜0.05），且AHI 隨OSAHS 的嚴重程度加重而升高，LSaO2則反之，差異有統計學意義（P＜0.05）。較A、B兩組，C 和D 組的MSaO2明顯下降，均差異有統計學意義（P＜0.05）。A 組LAT 均優于其他三組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征160例PSG監測結果比較∕M（P25，P75）

2.4 四組肺功能結果比較D 組ERV、肺活量、FVC、TLC 水平均低于A 組（P＜0.05）。D 組RV 水平低于C 組（P＜0.05）。D 組Kco 水平高于其他三組（P＜0.05）。A 組肺活量水平明顯高于C 組和D 組（P＜0.05）。其余指標四組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征160例四組肺功能指標比較

2.5 PSG 結果與肺功能指標的相關性分析校正BMI、年齡后，AHI 與肺活量、FVC、TLC 及FRC 呈負相 關（P＜0.05），與FEV1∕FVC、Kco 呈 正 相 關（P＜0.05）；MSaO2與肺活量、FVC、TLC 及FEV1呈正相關（P＜0.05）；LSaO2與肺活量、FVC、ERV、FEV1、TLC、FRC、PEF呈正相關（P＜0.05），LSaO2與Kco呈負相關（P＜0.05）；ESS 評分與Kco 呈正相關（P＜0.05），ESS評分與MEF75呈負相關（P＜0.05）。見表5。

表5 OSAHS 160例多導睡眠監測與肺功能指標的偏相關性分析（r值）

2.6 影響肺功能的多元逐步回歸分析以FVC 為因變量，以BMI、年齡及PSG相關參數為不同自變量進行多因素逐步回歸分析：AHI 進入回歸方程，對FVC 具有顯著影響（P＜0.05）。PSG 相關指標中的AHI是肥胖病人FVC損害的獨立危險因子（表6）。

表6 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征160例影響FVC水平的多元線性逐步回歸

以肺活量、TLC 為因變量，以BMI、年齡及PSG相關指標為不同自變量進行多因素逐步回歸分析：LSaO2、MSaO2進入回歸方程，對肺活量、TLC 具有顯著影響（P＜0.05）。PSG 相關指標中的LSaO2、MSaO2是肥胖病人肺活量、TLC 損害的獨立危險因子（表7）。

表7 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征160例影響肺活量、TLC、FEV1、Kco水平的多元線性逐步回歸

以Kco 為因變量，以BMI、年齡及PSG 相關參數為不同自變量進行多因素逐步回歸分析：AHI、BMI進入回歸方程，對Kco 具有顯著影響（P＜0.05）。AHI、BMI 是肥胖病人Kco 變化的獨立影響因子（表7）。

綜上所述，AHI 是肥胖病人肺功能指標FVC 損害和Kco 升高的獨立危險因子，最低血氧是肥胖病人肺活量、TLC、FEV1損害的獨立危險因子。

3 討論

OSAHS 是公認的肥胖并發癥。有研究報道［4］，約70%的睡眠呼吸暫停病人患有肥胖，40%的肥胖病人患有睡眠呼吸暫停。肥胖人群中OSAHS的患病率則為普通人群的2倍，在進行減重手術治療的病態肥胖病人中，OSAHS的患病率則達到60%～86%［5］。

肥胖病人胸腹的脂肪沉積降低肺、胸壁和整個呼吸系統的順應性，并限制膈肌的向下運動和胸壁的向外運動，呼氣儲備容量（ERV）和肺的靜息容量（FRC）都急劇減少［6-8］。在先前關于肥胖對氣道的研究中，發現FEV1和FVC 在肥胖病人中略有降低，FEV1∕FVC 比值通常不受影響［9］，但RV∕TLC 則為正常的或略有增加［10］。研究報道，肥胖病人體重減輕后，最大呼氣流量（PEF）和肺活量指數（VC∕BMI）有所改善［11］，肺容積也有顯著增加，尤其是TLC、FRC和ERV［12］。例如，一篇于2021 年發表在ELSEVIER上的外科醫學文獻［13］通過測量病態肥胖病人術前和術后一年的靜態和動態肺容量，發現術后1 年肺容積ERV、IRV、TLC、FRC、RV 均有明顯變化，FEV1、FEV1%、FEF50%、PEF、MVV等動態容積均呈明顯增加。國內則發現減重手術半年后OSAHS 病人的夜間MSaO2、LSaO2、MVV、MMEF、DLCO、FEV1、FVC、FEV1∕FVC較術前均有明顯升高［14］。

有報告稱OSAHS 病人的肺功能喪失與全因死亡率之間的顯著關聯［15］，但睡眠呼吸障礙對肺功能指數的影響目前還沒有得到很好的描述。OSAHS 是一種以上呼吸道完全或部分塌陷為特征的呼吸道疾病，有學者［8］稱肥胖OSAHS 病人的總呼吸阻力和外周氣道阻力明顯增加，其反向呼吸道傳導（Grs）降低，并且在矯正BMI 后，Grs 與OSAHS嚴重程度獨立相關。Kunos 等［16］通過評估一組OSAHS 病人肺功能指數的日變化，并將肺功能變化與疾病嚴重程度聯系起來，發現OSAHS 組的FEV1從夜間（全組數據的范圍為1.54～4.46 L，中位數為2.18 L）到清晨（全組數據的范圍為1.42～4.63 L，中位數為2.26 L）有明顯上升，且夜間FEV1變化與RDI 有明顯的直接相關趨勢。該研究發現肥胖合并OSAHS 是FEV1晝夜變化的影響因素，BMI 是肺功能和OSAHS 嚴重程度關系的協變量。BMI 的增加與FEV1和FVC 的急劇下降有關。但該研究在糾正BMI 后發現OSAHS 癥狀評分仍與FEV1和FVC的明顯下降有關。

隨著BMI的增加，TLC略有降低，即使是嚴重肥胖的病人也是如此。在肥胖者中，RV 通常在正常范圍內，RV∕TLC 也是正常的或略有增加，FEV1和FVC 在肥胖的情況下略有降低［10］。本研究顯示，在肥胖合并OSAHS 的病人中，重度OSAHS 組病人FVC、肺活量、TLC、ERV 較單純肥胖組明顯下降；矯正年齡和BMI 后，AHI 與肺活量、FVC、TLC 及FRC呈負相關，MSaO2、LSaO2與FVC、肺活量、TLC呈正相關，這提示肥胖病人患OSAHS 后，FVC、TLC 及FRC進一步損害。此外，與前人研究不同的是，本研究并未發現OSAHS 病人的FEV1和FRC 較單純肥胖病人有明顯下降，但在矯正年齡與BMI 后，LSaO2與FEV1、ERV 及FRC 呈正相關，提示OSAHS 病人盡管AHI 未達到非常嚴重的程度，但LSaO2的嚴重程度也可以反映出FEV1、ERV 及FRC 的損害程度。此外，對低氧的耐受力與OSAHS 相關癥狀及OSAHS的病情嚴重程度密切相關，而LSaO2與FEV1、ERV及FRC 的明顯下降有關，提示OSAHS 的癥狀表現、病情嚴重程度或許與肺功能的損害存在某種聯系。重度OSAHS 病人較單純肥胖病人肺活量、TLC 明顯下降，提示OSAHS 加劇肺容積受損；FVC 明顯降低，提示OSAHS加劇通氣功能受損。FVC、肺活量、TLC或許可以作為輔助篩查OSAHS 及評估肥胖病人OSAHS 嚴重程度的預計指標。此外，關于肥胖病人DLCO擴散能力的研究呈現出矛盾的結果，一些研究顯示這些受試者的DLCO增加，而另一些研究人員報告DLCO減少，可能是由于肺泡體積減小或脂質沉積增加引起的間質結構改變［17］。本研究發現Kco水平在肥胖合并重度OSAHS 人群有明顯升高，且LSaO2與Kco呈負相關。

尿酸為慢性腎臟病的獨立危險因素，尿酸排泄與夜間低氧血癥有關［18］，且尿酸排泄量越高，死亡率越高。高水平尿酸刺激IL-6、TNF-α 與CRP 等炎性因子升高，導致腎臟的炎癥反應，尿酸水平可以反映OSAHS 病人腎損傷的程度［19］。CysC 因相對穩定，不易受代謝、生活方式等影響，已代替肌酐［20］逐漸成為早期腎功能損害評價與預測的標志物［19，21-22］，本研究結果與前人相符，且矯正BMI 后，CysC 仍與AHI 呈正相關，與LSaO2呈負相關，提示相對于肌酐、尿素、尿酸，CysC 對慢性腎臟病的早期診斷更為靈敏。OSAHS 病人夜間上呼吸道塌陷和隨后的慢性間歇性缺氧導致重復的缺氧和復氧循環，增強全身氧化應激，并導致全身炎癥相關生物標志物的形成。全身炎癥的發生是一個關鍵因素，它將肥胖和OSAHS 聯系在一起，導致全身各器官系統受到損害，表現為不同時期不同的癥狀發生。本研究發現OSAHS 組NLR、hs-CRP 較單純肥胖組明顯升高，PLR 則相反，但組間差異無統計學意義，與AHI、LSaO2也無相關性，可能是受樣本量所限。肥胖對肺功能的影響主要是由于對呼吸機機械結構的干擾以及對肺功能產生不利影響的炎性因子所致，肥胖導致限制性通氣功能障礙，肥胖相關的炎癥途徑加重OSAHS病人的肺功能損害［23］。

本研究樣本量較少，仍需擴大樣本量進一步研究；樣本人群大多為青年人，OSAHS 的患病率不高，肺功能損害較輕微，不能代表中老年人及肥胖癥高發人群等；Bikov 等［24］發現長期CPAP 治療與肺功能惡化有關，本研究未通過減重或持續正壓通氣等治療后進一步評估肥胖OSAHS病人肺功能變化；本研究未能詳細闡述性別在肥胖OSAHS 病人中的差異以及性別對OSAHS病人肺功能的影響；未能清楚闡明OSAHS 在肥胖的基礎上對氣道改變及肺功能損害的獨立影響機制。

綜上所述，隨著OSAHS 嚴重程度的增加，肥胖病人的肺功能損害加劇，排除BMI 的影響后，OSAHS 病情嚴重程度與肺功能參數的明顯下降密切相關。AHI 是肥胖病人肺功能指標FVC 的獨立危險因子，LSaO2是肥胖病人肺活量、TLC、FEV1損害的獨立危險因子，通過對肥胖病人進行PSG 檢查，評估OSAHS 嚴重程度，可輔助判斷肺功能損害程度。OSAHS 可能在肺功能下降中起作用，雖然肺功能損害不在OSAHS 的診斷標準里，但在OSAHS 病人，尤其是患有重度OSAHS 的肥胖病人中，肺功能下降明顯，可能與氣道的塌陷及肺容積減少有關，肥胖病人進行肺功能檢查可早期評估OSAHS 高風險。