慢性阻塞性肺疾病病人呼吸機相關性肺炎91例的病原譜及其列線圖預測模型

羅艷琳，盧豫川，賈欽堯，宋珊，王濤

作者單位：1南充市第二人民醫院，a神經內科，b急診內科，四川 南充637000；2川北醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 南充637000；3中國科學院大學深圳醫院（光明）呼吸與危重癥醫學科，廣東 深圳518106

慢性阻塞性肺疾病（COPD），主要表現為持續性氣流受限［1-2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的病人在短期內咳嗽、喘息等癥狀加重，同時可伴有發熱等癥狀［3-4］。機械通氣可迅速改善AECOPD 病人通氣狀況，但可導致病人出現呼吸機相關性肺炎（VAP）［5］。目前，國內雖有關于AECOPD合并VAP 影響因素的分析，但logistic 回歸模型計算復雜，臨床使用不便，列線圖模型為可視化預測模型，該模型實現了logistic 回歸模型的可視化，國內關于AECOPD 病人VAP 風險的列線圖模型方面研究未見報道。本研究旨在通過分析AECOPD 病人VAP 病原菌感染特點并建立列線圖預測模型，為臨床上制訂相應的預防、控制措施，降低AECOPD 病人VAP發生率提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019 年1 月至2021 年12 月在南充市第二人民醫院接受機械通氣治療的293 例AECOPD病人進行研究。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》［6］中AECOPD的相關診斷；②靜息狀態下氧分壓＜7.00 kPa，二氧化碳分壓＞7.67 kPa；③接受機械通氣治療時間＞48 h；④病人或其近親屬已獲知情同意。排除標準：①機械通氣前合并大面積肺炎者；②自身免疫系統疾病者；③合并肺栓塞、支氣管擴張等其他嚴重肺部疾病者；④惡性腫瘤病人。除去接受機械通氣不足48 h的36例、合并有肺炎的病人23 例、自身免疫系統疾病病人24 例、其他肺部疾病病人12 例、惡性腫瘤病人5 例后，最終納入193 例病人進行研究。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 研究方法（1）入院后病人均參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》［6］行常規機械通氣，給予支氣管擴張劑、糖皮質激素、抗菌藥物等對癥治療，并注意監測液體平衡及營養，加強對心力衰竭、心律不齊等并發癥的鑒別及治療。（2）收集可能導致AECOPD病人出現VAP 的影響因素，包括：文獻既往報道；臨床疑似因素；假設但尚未證實的因素；各指標間獨立或具有一定關聯性，但無直接因果關系者。包括以下幾方面：性別、年齡、身體質量指數（BMI）、營養支持途徑、氣道干預方式、合并糖尿病情況、機械通氣時間、糖皮質激素使用情況、抗菌藥物聯合用藥情況、抑酸劑使用情況、吸煙史、入院24 h 內急性生理和慢性健康評分（APACHEⅡ）。吸煙史指吸食超過100 支卷煙或相當數量的煙絲。（3）VAP 診斷參照2018 年版《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南［7］中的相關標準進行診斷：超過48 h 的機械通氣時間，影像學檢查肺部有新的浸潤性病變或原病變范圍擴大，且三項診斷標準（①體溫高于38 ℃；②氣道內分泌物增加或有膿痰，氣道分泌物培養出病原菌；③白細胞計數＞10×109∕L或＜4.0×109∕L）滿足兩條以上。急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫等其他肺部疾病，根據有無VAP將病人分為兩組，比較兩組病人各因素。收集呼吸道分泌液在巧克力平板（5%二氧化碳，35 ℃）、麥康凱平板及厭氧血平板下培養24 h，上述培養基均由青島日水生物技術有限公司生產，以法國梅里埃公司VITEK-32全自動菌種鑒定儀鑒定培養結果，質控菌：金黃色葡萄球菌ATCC 29213、大腸埃希菌ATCC25922及銅綠假單胞菌ATCC 27853均由中國工業菌種保藏所提供。

1.3 統計學方法采用SPSS 24.0 軟件分析數據，病原菌分布情況采用描述性統計，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗，多因素分析采用logistic 回歸分析，采用R4.1.2 軟件的rms 包構建列線圖模型［8］，以ROC 曲線分析模型預測價值，并以計算機模擬充分采樣（bootstrap）法進行內部驗證，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AECOPD 病人VAP病原菌分布情況本研究的193 例中共91 例（47.15%）病人出現VAP，91 例病人中共分離出病原菌108 株，其中革蘭陰性菌占72.22%，革蘭陽性菌占15.74%，真菌占12.04%，單一感染62例，混合感染29例，病原菌分布情況見表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發VAP病原菌分布情況

2.2 AECOPD 病人VAP 發生的單因素分析AECOPD 病人年齡、營養支持途徑、氣道干預方式、合并糖尿病情況、機械通氣時間、抗菌藥物聯合用藥情況、抑酸劑使用情況、吸煙史及APACHEⅡ評分的不同VAP 發生率均差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發91例VAP的單因素分析

2.3 AECOPD 病人VAP發生的多因素分析將表2 中具顯著性差異的因素納入為協變量后以似然比法篩選后行多因素logistic 回歸分析，多因素分析結果顯示：年齡≥60 歲、氣道干預方式為氣道切開、合并糖尿病、機械通氣時間≥4 d、抗菌藥物聯合用藥、使用抑酸劑、有吸煙史及APACHEⅡ評分≥15 分為AECOPD 病 人VAP 發 生 的 危 險 因 素（P＜0.05），見表3。

表3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發呼吸機相關性肺炎（VAP）91例的多因素分析

2.4 列線圖模型的構建根據表4 中多因素分析中各因素β值構建AECOPD 病人VAP 預測模型：Prob=1∕（1+e-Y），Y=-4.717+1.167 年齡+0.946 營養支持途徑+1.198氣道干預方式+0.915機械通氣時間+1.395抗菌藥物聯合用藥情況+0.881 吸煙史，根據該公式采用R4.1.3軟件構建列線圖模型，結果見圖1。

圖1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發呼吸機相關性肺炎（VAP）91例預測列線圖模型

2.5 模型驗證以ROC 分析法評估列線圖模型的預測價值，曲線下面積0.84，95%CI為（0.78，0.90），提示本研究建立的模型區分度較好；再以Bootstrap法對列線圖進行內部驗證，以原始數據重復抽樣1 000次，結果顯示：平均絕對誤差為0.02，預測曲線與標準曲線基本擬合，提示模型預測準確度較高。

3 討論

AECOPD 可誘發低氧血癥、高碳酸血癥，甚至引起呼吸系統麻痹而出現呼吸衰竭，機械通氣為AECOPD 病人常用的治療措施，該療法可有效改善病人肺泡通氣狀態并緩解呼吸疲勞，提高氧分壓，減少二氧化碳潴留［9］。VAP 為AECOPD 病人機械通氣治療的常見并發癥，其發生率高達18%～60%，本研究的193 例中共91 例（47.15%）病人出現VAP，與相關研究結果相一致［10］。機械通氣所引起的VAP占醫院感染的首位，人體口腔中寄生著大量的病原體，當機械通氣等侵襲性操作時容易導致氣道黏膜生理屏障喪失而引起VAP。因此，VAP 的發生與口咽部細菌定植及吸入密切相關，本研究91例VAP病人中共分離出病原菌108 株，其中以革蘭陰性菌為主［11］。胃為革蘭陰性菌感染重要的定植與儲存場所，口咽部細菌內源性感染途徑的主要來源于胃，因而VAP病人以感染革蘭陰性菌為主。鮑曼不動桿菌是一種需氧菌、非乳糖發酵條件致病菌，在本研究中占比最高，因濫用抗生素等原因導致鮑曼不動桿菌易攜帶有多重耐藥基因而出現廣泛的耐藥性［12］。除鮑曼不動桿菌外，大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌在本研究中占比也較高，有研究發現大腸埃希菌與肺炎克雷伯桿菌所產生的超廣譜β-內酰胺酶比例高達43.59%，超廣譜β-內酰胺酶可水解青霉素、頭孢菌素等抗生素而產生耐藥性［13］。因此，在預防AECOPD 病人VAP 時應慎重選擇抗生素，同時革蘭陽性菌及真菌在AECOPD 病人VAP 感染菌株占比雖然不高，但治療過程中同樣需引起足夠的重視，以免出現疏漏而增加AECOPD 病人VAP 的發生風險。

列線圖，又稱為諾莫圖，是一種以多因素回歸分析為基礎，將多個指標進行整合，達到對某種臨床事件發生概率進行預測的模型。目前關于AECOPD 病人VAP 風險列線圖模型的尚未見報道，本研究構建的列線圖模型可為AECOPD 病人VAP風險預測提供新的思路。本研究多因素分析結果顯示：年齡≥60 歲、氣道干預方式為氣道切開、合并糖尿病等因素為AECOPD 病人VAP 發生的危險因素。具體分析如下：①隨著年齡的增加，免疫器官衰老所引起的免疫力下降更為明顯，在感染早期老年AECOPD 病人因免疫力不足而致全身炎癥反應較緩和，臨床癥狀及實驗室指標均改變不明顯，容易被忽視，但當出現嚴重癥狀時藥物已難以控制病情，易發展為VAP［9］。此外，老年病人，由于氣道纖毛運動的能力不足，咳嗽反應遲緩，導致痰液清理難度增加易發展為VAP。②長期高血糖可對病人機體防御機制造成影響，另外高血糖還給致病菌提供充足的營養物質而加速致病菌的繁殖，同時糖尿病對于體內蛋白質的分解及合成均造成影響而使機體氣道修復功能受損，增加感染的風險［14］。③機械通氣時間的延長意味著病人的呼吸功能退化更為明顯，咽反射及咳痰能力均相對較弱，可導致痰液在口咽部殘留而使病原菌在此定植。再加上機械通氣可將病原菌帶入下呼吸道而引起肺部感染且隨著機械通氣時間的延長感染的風險越高［15］。④AECOPD病人因病情危重，臨床上為迅速控制氣道炎癥反應需用糖皮質激素進行治療，但糖皮質激素為免疫抑制劑，大劑量使用可影響機體免疫功能而增加VAP 的發病風險［16］。⑤抗菌藥物聯合使用雖然可能殺滅敏感菌株，但抗生素聯合用藥有引起機體正常菌群失調，加重細菌耐藥的風險，甚至可導致多重耐藥菌的出現而增加VAP 的治療難度［17］。⑥使用抑酸劑增加VAP 發生率的原因可能與胃腸道轉移菌為AECOPD 病人病原菌的主要來源，使用抑酸劑可使病人胃內pH 水平升高，當胃內pH＞4 時可加速胃內革蘭陰性菌的繁殖速度而增加VAP 的患病風險。⑦關于吸煙與VAP 等下呼吸道感染性疾病的關系，可能和煙草燃燒釋放有毒化學物質有關（尼古丁、醛類等），長期接觸可嚴重影響機體抵抗力，使機體對于條件致病菌的抑制能力下降而出現VAP［18］。⑧APACHEⅡ評分為臨床常用的病情嚴重程度判斷工具，臨床上將APACHEⅡ評分≥15 分認為是病情危重，此類病人呼吸功能下降明顯，在出現氣道分泌物時多需要輔助排痰才可完全將氣道分泌物排出，因而此類病人VAP 等肺部感染性疾病的風險更高［19］。另外李林等［20］的研究結果顯示：全靜脈營養支持也是老年AECOPD 病人發生VAP 的獨立性影響因素，本研究結果與之不一致，考慮可能與本研究病人采用全靜脈營養治療者較少有關。

以ROC 分析法評估列線圖模型的預測價值，曲線下面積0.84，95%CI為（0.78，0.90），提示本研究建立的模型，具有較好的區分度。Bootstrap 法對列線圖進行內部驗證，結果顯示，平均絕對誤差為0.02，預測曲線與標準曲線基本擬合，提示模型預測準確度較高。列線圖模型作為一種可視化預測模型，臨床上應用該模型向病人及其家屬展示并告知其采取預防措施的目的，更清晰簡明，且使措施針對性更強。目前國內關于VAP 預測列線圖方面的研究較少，僅有王錦棟等［21］對合并2 型糖尿病的ICU 機械通氣病人及黃歡歡等［22］對重癥監護室機械通氣病人的相關研究，關于AECOPD 病人這一特殊人群的研究未見相關報道，AECOPD 病人與其他入住ICU 的病人相比肺功能更差，對于VAP 的耐受性更低，對此特殊人群單獨建立VAP 預測列線圖有助于提高預測的區分度與準確性。

綜上所述，AECOPD病人VAP發生率較高，主要因感染革蘭陰性菌所致，VAP的發生率受病人年齡、氣道干預方式、合并糖尿病情況、機械通氣時間、糖皮質激素使用情況、抗菌藥物聯合用藥、抑酸劑使用情況、吸煙史及APACHEⅡ評分的影響，以上述因素構建的列線圖模型，區分度與準確度較高。