達(dá)格列凈治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的療效分析

曾 暉 劉俊敏 張良民

目前臨床針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HEpEF）的治療方法較少，大部分對(duì)于HFREF有效的治療方案并不適用于HEpEF患者。達(dá)格列凈對(duì)于糖尿病人群的心血管預(yù)后效果已被證實(shí)[1-2]，已列為HEpEF的治療藥物，但目前研究多顯示對(duì)于女性和射血分組降低的亞組人群效果較好，對(duì)于HEpEF患者的治療效果還有待深入研究證實(shí)。故本研究旨在通過(guò)監(jiān)測(cè)sST2 及NT-proBNP表達(dá)評(píng)估達(dá)格列凈治療HEpEF的效果，以期為改善HEpEF患者療效和遠(yuǎn)期預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本醫(yī)院2020年8月-2021年8月診治的100 例HEpEF患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為研究組和對(duì)照組，各50 例患者。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本次研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HEpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；對(duì)本研究納入藥物無(wú)過(guò)敏者；患者及其家屬均對(duì)本次研究知情同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：既往曾有左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%；近3 個(gè)月內(nèi)存在急性心梗病史、手術(shù)史、急慢性感染史等；合并肥厚型心肌病、心臟瓣膜病等可能與心衰體征混淆的疾??；治療前1 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)SGLT2 抑制劑治療者。

1.3 方法 ①對(duì)照組：給予患者琥珀酸美托洛爾緩釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044）23.75～47.5 mg/d、厄貝沙坦（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113340）75 mg/d，根據(jù)患者心功能情況可調(diào)整為厄貝沙坦氫氯噻嗪片（國(guó)藥準(zhǔn)宇H20057227）1 片/d或培哚普利叔丁胺片（H20034053）4 mg/d、螺內(nèi)酯（國(guó)藥準(zhǔn)字H20057264）20 mg/d。②研究組在對(duì)照組的藥物方案基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）對(duì)患者進(jìn)行治療，10 mg/d，晨服。

1.4 觀察指標(biāo) ①療效：參照文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估[4]，具體分為顯效、有效、無(wú)效，其中臨床有效率=顯效率與有效率之和。②超聲心動(dòng)圖參數(shù)：于治療前、治療后3 個(gè)月、12 個(gè)月評(píng)估，采用彩色多普勒超聲進(jìn)行檢查，參數(shù)包括左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDV）、左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESV）、左心房容積指數(shù)（LAVI）、LVEF。③NT-proBNP及sST2 水平：于治療前、治療后3 個(gè)月、12 個(gè)月抽取患者空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)NT-proBNP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)sST2水平。④心肌能量代謝：于治療前和治療3 個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血，采用生化分析儀檢測(cè)血清游離脂肪酸（FFA）水平，計(jì)算心肌能量消耗（MEE）水平，以評(píng)估心肌能量代謝狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較行重復(fù)測(cè)量方差（F），同一時(shí)間點(diǎn)兩兩比較行t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較 研究組患者治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者超聲心動(dòng)圖參數(shù) 兩組患者治療后3 個(gè)月、12 個(gè)月的LVEDV值、LVESV值和LAVI值均呈降低趨勢(shì)，LVEF值呈上升趨勢(shì)；對(duì)照組患者治療12 個(gè)月后的超聲心動(dòng)圖參數(shù)與治療前參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組患者治療后3 個(gè)月、12 個(gè)月以及治療前參數(shù)兩兩之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3 個(gè)月后，研究組患者LAVI值均低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療12 個(gè)月后，研究組患者LVEDV值、LVESV值、LAVI值均低于對(duì)照組，LVEF值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

表3 兩組患者超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

項(xiàng)目時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組(50例) 研究組(50例) tP LVEDV(mL)治療前170.34±21.53 172.67±20.17 0.558 0.578治療3個(gè)月 167.29±18.49 160.39±22.74 1.665 0.099治療12個(gè)月 162.51±19.32 150.45±18.09 3.222 0.002 F組間/P組間5.691/0.018 F時(shí)間/P時(shí)間13.942/＜0.001 F交互/P交互3.281/0.039 LVESV(mL)治療前115.71±21.58 114.29±20.54 0.337 0.737治療3個(gè)月 114.28±16.84 108.31±17.62 1.732 0.086治療12個(gè)月 111.07±15.62 101.26±15.43 3.159 0.002 F組間/P組間7.533/0.006 F時(shí)間/P時(shí)間6.014/0.003 F交互/P交互1.347/0.262 LAVI治療前40.65±3.73 39.82±4.44 1.012 0.314治療3個(gè)月 37.27±6.15 34.06±7.35 2.368 0.020治療12個(gè)月 32.19±5.83 28.57±6.31 2.980 0.004 F組間/P組間14.721/＜0.001 F時(shí)間/P時(shí)間73.234/＜0.001 F交互/P交互1.708/0.183 LVEF(%)治療前52.58±5.31 52.79±5.03 0.203 0.840治療3個(gè)月 54.96±4.82 56.07±4.19 1.229 0.222治療12個(gè)月 56.25±3.47 59.18±4.28 3.760 ＜0.001 F組間/P組間7.246/0.008 F時(shí)間/P時(shí)間30.613/＜0.001 F交互/P交互2.311/0.101

2.3 兩組患者NT-proBNP及sST2 水平比較 兩組患者治療后3 個(gè)月、12 個(gè)月的NT-proBNP及sST2 水平均呈降低趨勢(shì)（P＜0.05）；治療3 個(gè)月、12 個(gè)月后，研究組患者NT-proBNP及sST2 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者NT-proBNP及sST2水平比較（±s）

表4 兩組患者NT-proBNP及sST2水平比較（±s）

組別nNT-proBNP(pg/mL)sST2(ng/mL)治療前治療3個(gè)月治療12個(gè)月治療前治療3個(gè)月治療12個(gè)月研究組501738.12±241.78 1328.69±253.89 1034.67±277.5226.61±5.8320.83±4.9216.26±5.47對(duì)照組501708.23±216.94 1493.28±216.78 1253.57±305.8325.82±6.4722.78±3.5419.24±4.39 t 0.6513.4863.7480.6412.2753.004 P 0.5170.001＜0.0010.5230.0250.003 F組間/P組間16.129/＜0.0015.297/0.022 F時(shí)間/P時(shí)間130.02/＜0.00166.482/＜0.001 F交互/P交互6.623/0.0023.520/0.031

2.4 兩組患者心肌能量代謝水平比較 兩組患者治療前FFA、MEE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FFA、MEE水平均降低，且研究組患者FFA、MEE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者心肌能量代謝水平比較（±s）

表5 兩組患者心肌能量代謝水平比較（±s）

組別 nFFA(μmol/L)MEE(cal/min)治療前治療3個(gè)月治療前治療3個(gè)月研究組50 852.37±67.48532.58±52.32 118.85±28.14 94.54±10.84對(duì)照組50 843.63±70.54601.75±60.13 120.52±30.37102.47±15.68 t0.6336.1360.2852.942 P0.528＜0.0010.7760.004

3 討 論

目前臨床針對(duì)HEpEF患者的治療措施多為個(gè)體化及合并癥治療，有研究發(fā)現(xiàn)左心室舒張功能障礙與HEpEF密切相關(guān)，且影響患者預(yù)后[5]。

SGLT2 抑制劑具有明確的心血管保護(hù)作用，可通過(guò)減輕心臟負(fù)荷以及改善心肌纖維化等途徑對(duì)左心室舒張功能產(chǎn)生有益影響[6]。楊光全等[7]研究表明，患者在應(yīng)用3 個(gè)月SGLT2 抑制劑后，左心室肥厚和左心室舒張功能均得到明顯改善。而本研究結(jié)果表明達(dá)格列凈可明顯改善HEpEF患者左心室功能，促進(jìn)心功能恢復(fù)。達(dá)格列凈改善HEpEF患者左心室功能的機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：減弱心肌纖維化，心肌纖維化是HF發(fā)展的最終結(jié)局，心肌成纖維細(xì)胞的沉積，會(huì)降低心室順應(yīng)性，進(jìn)而促進(jìn)HF的發(fā)展。達(dá)格列凈可通過(guò)影響活性氧簇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1 型，進(jìn)而減少心肌纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)，減緩心肌纖維化的發(fā)生；抑制心肌細(xì)胞鈉氫交換，鈉氫交換蛋白在腎臟、心臟中均有分布，而達(dá)格列凈可抑制鈉氫交換蛋白的活性，降低心肌細(xì)胞胞質(zhì)鈣離子濃度；達(dá)格列凈還可通過(guò)增加紅細(xì)胞壓積、降低尿酸和血壓、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等改善HF；達(dá)格列凈可增加酮體的生成和利用，進(jìn)而減少心肌對(duì)葡萄糖的利用，從而提供一個(gè)更為高效的心肌能量來(lái)源，提高心肌工作效率。

心功能改善是評(píng)估HEpEF患者預(yù)后良好的客觀指標(biāo)，NT-proBNP及sST2 水平升高提示患者心衰負(fù)荷重、預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈可顯著降低HEpEF患者NT-proBNP及sST2 水平。究其原因，達(dá)格列凈可抑制近端小管的SGLT2，產(chǎn)生滲透性利尿減輕心臟前后負(fù)荷，從而改善心內(nèi)膜下血流，同時(shí)該藥物還可抑制心肌細(xì)胞鈉氫交換、改善心肌細(xì)胞能量代謝，多種機(jī)制共同作用，從而改善HF患者預(yù)后[8]。HEpEF的發(fā)生可能導(dǎo)致患者心肌細(xì)胞的能量代謝發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致心肌對(duì)能量的利用效率降低，其原因可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。而通過(guò)達(dá)格列凈治療，可利用其利尿作用減輕心臟的前負(fù)荷，降低心臟的負(fù)荷壓力，有利于改善心臟功能，進(jìn)而改善心肌的能量代謝。

綜上所述，通過(guò)達(dá)格列凈治療HEpEF患者，可減緩HF的發(fā)生發(fā)展，降低NT-proBNP及sST2 水平，改善患者心功能指標(biāo)，提高其生活質(zhì)量。