鮑曼不動桿菌無菌體液感染患者歸因危險(xiǎn)度多中心回顧性隊(duì)列研究

何 磊,姜道彬,劉 丁,鄭小芳,邱荷語,吳淑梅,吳曉英,崔金蘭,謝首佳,夏 琴,何 莉,劉晞?wù)?舒昌惠0,李榮琴,陶紅英,陳澤芬

(1. 重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院感染控制科,重慶 402360; 2. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心疾病預(yù)防控制科,重慶 400042; 3. 重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院感染管理科,重慶 408099; 4. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院感染管理科,重慶 402160; 5. 重慶市秀山縣人民醫(yī)院感染管理科,重慶 409999; 6. 重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院感染管理科,重慶 405400; 7. 重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院院感科,重慶 408400; 8. 成都市蒲江縣人民醫(yī)院感染管理科,四川 成都 611630; 9. 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院感染管理科,重慶 404000; 10. 重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院感染管理科,重慶 402760; 11. 重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院感染管理科,重慶 401420; 12. 重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院感染管理科,重慶 401220; 13. 重慶大學(xué)附屬江津醫(yī)院感染管理科,重慶 402260)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii, AB)與醫(yī)院感染密切相關(guān),可在醫(yī)院墻面、地面、床單元、呼吸機(jī)等各種非生物體表面存活,生存時(shí)間可長達(dá)5個(gè)月[1-2],也可以暫時(shí)存在于醫(yī)務(wù)人員手和患者皮膚上,作為重要的定植菌存在。AB在醫(yī)院物體表面、醫(yī)務(wù)人員手和患者皮膚生存期間可通過直接或間接接觸的傳播方式感染住院患者,是醫(yī)院感染的重要病原菌之一,常引起肺部感染(尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎)、皮膚感染、腦膜炎、血流感染和泌尿道感染等,增加患者住院日數(shù)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。AB對多種常見的抗菌藥物耐藥,多重耐藥菌比例較高,幾乎涵蓋了所有細(xì)菌的耐藥機(jī)制,耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbauma-nnii, CRAB)是國內(nèi)重點(diǎn)監(jiān)測的5種耐藥菌之一。AB感染患者病死率較高,常高于20%,甚至可達(dá)50%以上[5-7]。AB因高發(fā)現(xiàn)率、高傳播性、高耐藥性和高病死率的特點(diǎn)成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染防控和診療的難點(diǎn),尤其是高病死率,體現(xiàn)了AB感染預(yù)后極差。醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于感染控制的需要,或?yàn)榱私档突颊卟∷缆?需使用大量抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療,但這些患者大多伴隨嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病,難以區(qū)分是由基礎(chǔ)疾病還是AB感染引起的死亡,故不能只使用一般的病死率來評估AB感染預(yù)后,應(yīng)排除基礎(chǔ)疾病等其他混雜因素的影響。歸因危險(xiǎn)度(AR)反映了單純由研究因素引起的死亡風(fēng)險(xiǎn),更適合評估AB感染預(yù)后。但AB感染患者病情復(fù)雜,混雜因素較多,對AB感染AR的研究面臨很大困難,國內(nèi)基本沒有AB感染AR的研究,國外亦缺乏多中心大樣本的研究[8]。從微生物學(xué)角度評估,AB侵襲力不高,是一種醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的低毒力細(xì)菌[9],這與其表現(xiàn)的預(yù)后極差不相符。因此,本研究用AR評估AB的致病力和預(yù)后,采取多中心研究,并將感染菌株限制為無菌體液標(biāo)本來源來探索AB感染的AR。

1 對象與方法

1.1 研究方法 采取多中心回顧性隊(duì)列研究,邀請市內(nèi)35所二級甲等及以上醫(yī)院參加項(xiàng)目培訓(xùn),內(nèi)容包括研究目的、方法、AB感染定義、非感染組患者的選擇和隨訪等。參與醫(yī)院必須符合以下條件:二級甲等及以上綜合醫(yī)院、設(shè)置重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)且有10張以上床位、有同一質(zhì)控體系下的微生物室及感染控制專職人員保障隨訪患者結(jié)局等。調(diào)取符合以上條件的醫(yī)院微生物室2016—2022年血、胸腔積液、腹腔積液、腦脊液等無菌體液培養(yǎng)出AB的記錄。

1.2 研究對象 研究人群為ICU內(nèi)的重癥患者,暴露因素為AB感染。感染組為無菌體液(包括血、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液、導(dǎo)管尖端和其他無菌體液)感染AB的重癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)由微生物室、ICU醫(yī)生判斷所有陽性標(biāo)本臨床意義,排除污染菌,確認(rèn)患者為AB感染;(2)AB血流感染至少有1瓶血培養(yǎng)陽性,且有發(fā)熱(>38℃)、寒戰(zhàn)或低血壓等全身感染表現(xiàn);(3)AB導(dǎo)管相關(guān)血流感染,導(dǎo)管和外周血培養(yǎng)必須都是陽性,或者至少外周血培養(yǎng)陽性,且有發(fā)熱(>38℃)、寒戰(zhàn)或低血壓等全身感染表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)僅導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性,外周血培養(yǎng)為陰性則排除導(dǎo)管相關(guān)血流感染;(2)排除所有粒細(xì)胞缺乏的危重患者(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mL)。非感染組為沒有AB感染證據(jù)的重癥患者。每例感染組患者配對同期、同一ICU內(nèi)2個(gè)非AB感染患者,配對的非AB感染患者作為非感染組。非感染組患者是本研究的關(guān)鍵,感染組與非感染組除AB感染外的其他死亡危險(xiǎn)因素應(yīng)盡可能一致。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)必須做過血培養(yǎng)且培養(yǎng)為陰性;(2)同一ICU內(nèi);(3)同期(不超過3個(gè)月);(4)急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分接近(±5分);(5)入住ICU的主要診斷相似或相同。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)任何部位標(biāo)本,包括非無菌部位標(biāo)本培養(yǎng)出AB或其他病原體均排除;(2)排除所有粒細(xì)胞缺乏的危重患者(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mL)。

1.3 結(jié)局隨訪 患者入院開始即可能感染AB,故隨訪從感染組和非感染組患者入院開始計(jì)算,以患者出院或死亡為觀察終點(diǎn),但對明確放棄治療的患者進(jìn)行出院后1周內(nèi)電話隨訪,記錄生存時(shí)間。統(tǒng)計(jì)感染組和非感染組的住院病死率,感染控制專職人員隨訪患者住院期間的病死率。AB感染的AR由感染組病死率減去非感染組病死率確定。

1.4 設(shè)計(jì)患者信息調(diào)查表 包括姓名、性別、年齡、聯(lián)系方式、病歷號等基本信息,住院時(shí)間、入住ICU時(shí)間、ICU主要診斷、合并癥、APACHEⅡ評分,呼吸機(jī)(含機(jī)械通氣時(shí)間)、中心靜脈置管、手術(shù)、血液凈化等各種侵入性操作和治療手段等。

2 結(jié)果

13所綜合醫(yī)院參與多中心研究,其中11所為三級甲等綜合醫(yī)院。研究期間共52 373例ICU患者,其中,1 360例患者各類標(biāo)本培養(yǎng)出AB,僅289例患者無菌體液標(biāo)本培養(yǎng)出AB。排除細(xì)菌污染、定植及匹配等原因,共確定93例無菌體液AB感染患者。經(jīng)同一時(shí)期、同一ICU、主要診斷一致和APACHE Ⅱ評分1∶2 配對,共確定186例未感染AB患者。56對患者(60.2%)的APACHE Ⅱ評分差值≤3分,沒有一對患者的差值>5分。感染組患者從入院到首次培養(yǎng)AB陽性的中位日數(shù)為8(5～13)d。139例(74.7%)非感染組患者的住院時(shí)間>相匹配的感染患者從入院到首次培養(yǎng)AB陽性的時(shí)間。感染組、非感染組平均年齡分別為(57±17.6)、(61±18.2)歲,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.136);感染組、非感染組APACHE Ⅱ評分分別為(22±6.9)、(22±8.1)分,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.960)。除性別外,感染組與非感染組在患者基本特征、合并癥、侵入性操作、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征和休克等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。盡管AB對常見抗菌藥物耐藥率較高,88.2%(82/93)的患者在24 h內(nèi)接受了敏感抗菌藥物的治療,73.1%(68/93)使用了兩聯(lián)或以上抗菌藥物。

表1 感染組和非感染組患者臨床特征[例(%)]Table 1 Clinical characteristics of patients in AB infected and non-infected groups (No. of cases [%])

93例AB感染患者主要為血流感染(48.4%,45例),其次是腦脊液感染(20.4%,19例)和血管導(dǎo)管相關(guān)血流感染(15.1%,14例),其余患者主要從胸腔積液和腹腔積液中檢出AB。從病死率看,血流感染AB患者的病死率最高(排除標(biāo)本量較少的胸、腹腔積液和其他標(biāo)本),其次是腦脊液感染。感染組和非感染組每類標(biāo)本來源的病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),但AB引起的血流感染的AR高于腦脊液和導(dǎo)管相關(guān)血流感染。見表2。93例AB感染患者主要為創(chuàng)傷患者(36.6%,34例),其余為肺部感染(29.0%,27例)、腦血管意外(25.8%,24例)和腫瘤等。病死率最高的是肺部感染患者(排除樣本量較少的腫瘤和其他),其次為創(chuàng)傷和腦血管意外患者。診斷為肺部感染的ICU患者感染AB后AR最高,達(dá)20.3%,但不同診斷患者感染組和非感染組病死率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表2 不同類型標(biāo)本來源AB感染的病死率與AR(%)Table 2 Mortality and attributable risk of AB infection from different types of specimens (%)

表3 不同診斷的患者AB感染的病死率與AR(%)Table 3 Mortality and attributable risk of AB infection in patients with different diagnoses (%)

AB感染患者住院病死率為33.3%,非感染組患者的住院病死率為23.1%,AR為10.2%(95%CI:-2.3%～22.8%)。感染組和非感染組患者住院病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.068)。采用kaplan-meier法分析AB感染生存曲線,感染組和非感染組生存曲線有交叉,Log-rank檢驗(yàn)顯示P=0.519,見圖1。

圖1 ICU患者生存曲線Figure 1 Survival curve of ICU patients

3 討論

AB醫(yī)院內(nèi)傳播能力強(qiáng),不但能通過污染的環(huán)境和醫(yī)務(wù)人員手傳播,還可能通過空氣傳播[10-12]。AB在醫(yī)院內(nèi)各類環(huán)境中檢出率高,是醫(yī)院感染控制較困難的細(xì)菌之一。AB對常見抗菌藥物耐藥率高,對亞胺培南和美羅培南的耐藥率>80%,且已有耐替加環(huán)素AB菌株的報(bào)道[13],因此,相應(yīng)的抗感染治療非常困難。本研究近90%的患者培養(yǎng)出AB后都使用了敏感抗菌藥物治療,且>70%的患者使用了兩聯(lián)藥物,積極的抗感染治療基本能排除抗菌藥物治療對AB感染患者病死率的影響[14-16]。

本研究將標(biāo)本限制在血、腦脊液、胸腔積液和腹腔積液等無菌體液中,排除了呼吸道、泌尿道、皮膚等部位的標(biāo)本。這些感染部位或暴露于外環(huán)境,或作為人體自然腔道與外界相通,從這些部位采集的標(biāo)本易通過各種環(huán)節(jié)和途徑污染。此外,AB是最容易定植的細(xì)菌之一,可在以上部位長期定植、生長和繁殖,但并不致病。定植與感染不易區(qū)分,即使在有AB易感因素的患者中,AB定植的比例也遠(yuǎn)高于感染,從這些部位檢出的AB極有可能并不是引起感染的“責(zé)任”菌[17-18]。包括血在內(nèi)的人體無菌體液正常情況下無菌,相對于呼吸道和泌尿道等標(biāo)本容易排除污染,細(xì)菌也不太可能定植于這些部位。血、導(dǎo)管尖端、腦脊液、胸腔積液和腹腔積液等無菌體液標(biāo)本一旦培養(yǎng)出AB,只要排除污染就可以準(zhǔn)確斷定AB感染。然而,我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)無菌體液標(biāo)本占所有標(biāo)本數(shù)量的比例較低,據(jù)2020年中國CHINET[19]顯示,無菌體液標(biāo)本比率僅為15%,且AB在這些標(biāo)本中不易檢出,這也是本研究使用多所醫(yī)院無菌體液標(biāo)本進(jìn)行多中心研究的重要原因。

本研究中,AB感染組的病死率為33.3%,與李沖等[17]報(bào)道的病死率(36.8%)相近,低于其他研究[20-24]的數(shù)據(jù)(41.9%～60.9%),無菌體液感染的病死率鮮有報(bào)道無法比較。血流感染的病死率高于其他無菌體液感染,推測血流感染的細(xì)菌可通過血液循環(huán)引起全身系統(tǒng)和器官的炎癥反應(yīng),繼而造成多器官的實(shí)質(zhì)性病變,而其他無菌體液在生理屏障阻隔下仍是局部感染,如腦脊液感染。主要診斷為肺部感染的重癥患者感染AB后的病死率和AR都較其他診斷分組高,包括創(chuàng)傷患者。通常認(rèn)為創(chuàng)傷患者正常皮膚黏膜屏障遭到破壞,更易感染AB,預(yù)后更差,然而Livermore等[25]對倫敦地區(qū)多重耐藥AB感染患者臨床結(jié)局回顧性調(diào)查中采用單變量和多變量分析,顯示肺部感染或菌血癥患者的預(yù)后較差,而創(chuàng)傷患者的預(yù)后明顯好于一般患者。本研究中創(chuàng)傷患者的AR低于肺部感染患者,與上述研究一致,提示AB對肺部有疾患的患者更具攻擊性,導(dǎo)致預(yù)后不良。本研究感染組和非感染組總體和各個(gè)標(biāo)本來源的病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,總體AR為10.2%(95%CI:-2.3%～22.8%),該結(jié)果在Falagas等[26]研究的AB感染AR范圍(7.8%～23%)內(nèi)。值得注意的是,6項(xiàng)將感染組定義為AB感染的研究中,僅1項(xiàng)感染組和非感染組的病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而將感染組定義為獲得性AB(患者標(biāo)本培養(yǎng)出AB,不區(qū)分定植與感染)的研究中,感染組和非感染組的病死率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25],可見區(qū)分AB感染和定植對AR的研究非常必要。本研究與Sunenshine等[27]的研究結(jié)論一致,顯示感染組和非感染組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但與同期發(fā)表的4篇文獻(xiàn)[28-31]結(jié)論不同,其原因除了沒有區(qū)分細(xì)菌定植和感染,還有感染組患者的標(biāo)本來源不同的影響。有些研究雖以AB感染為感染組,但沒有限制標(biāo)本來源。對非血液或非無菌體液的標(biāo)本(如最常分離出AB的痰標(biāo)本),有的通過定量檢測鑒別定植和感染,有的使用C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標(biāo)判斷,但這些方法的有效性仍存在爭議[32]。此外,非感染組的匹配條件也是影響結(jié)論的重要原因。Blot等[33]和Grupper等[28]的研究均以AB血流感染作為感染組,前者AR為7.8%,且感染組和非感染組病死率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,后者由于沒有對病情嚴(yán)重程度進(jìn)行匹配,AR高達(dá)36.5%。因此,將APACHE Ⅱ評分作為匹配條件,可以對ICU患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行科學(xué)評估,判斷其預(yù)后,這是排除患者由于本身疾病引起死亡的重要匹配條件。本研究發(fā)現(xiàn),重癥患者感染AB后并未增加病死率,與先前AB感染和高病死率相關(guān)性的研究[34-35]結(jié)論相悖,但在心臟手術(shù)患者中開展的隊(duì)列研究[36]顯示,AB感染并不影響患者病死率。AB作為條件致病菌,不產(chǎn)生明膠酶,蹭行能力較弱,生物被膜形成能力不強(qiáng),一直被認(rèn)為是低毒力細(xì)菌[37],然而,其病死率卻高于微生物上被認(rèn)定為強(qiáng)致病力的細(xì)菌,這顯然是矛盾的。但就細(xì)菌感染的AR而言,愛爾蘭一項(xiàng)研究[38]顯示,糞腸球菌、大腸埃希菌的AR分別為18.1%、13.6%,高于本研究的AB感染的AR,更符合AB作為低毒力細(xì)菌的特性。

綜上所述,本研究采取標(biāo)本限制的方法反映真正的AB感染,用AR評估AB感染的嚴(yán)重性,認(rèn)為AB感染預(yù)后被嚴(yán)重高估。AB感染伴隨的高病死率主要由于醫(yī)院環(huán)境廣泛存在AB,重癥患者進(jìn)行有創(chuàng)或無創(chuàng)的侵襲性操作(使用呼吸機(jī)、留置導(dǎo)尿管、中心靜脈置管等)較多,特別容易感染AB,而其病死率又較高,因此,與其說AB感染導(dǎo)致了患者的高病死率,不如說是患者病情嚴(yán)重或?yàn)l死狀態(tài)誘發(fā)了AB的高感染率。患者無菌標(biāo)本檢出AB提示存在醫(yī)院內(nèi)傳播和感染,也是患者病情嚴(yán)重和高病死率的標(biāo)志物,但不能說明AB感染是重癥患者死亡的主要原因。通過匹配消除因患者本身病情嚴(yán)重而導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)后,AB感染并不明顯增加患者死亡率。本研究結(jié)論有助于提醒醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生正確對待AB感染的預(yù)后,科學(xué)評估AB的致病力,對AB感染的個(gè)體應(yīng)積極進(jìn)行治療,無需過分強(qiáng)調(diào)細(xì)菌學(xué)上的清除,應(yīng)更加關(guān)注患者的基礎(chǔ)疾病和控制AB醫(yī)院感染。通過物理隔離設(shè)置行為隔離屏障,實(shí)施主動監(jiān)測、手衛(wèi)生、環(huán)境的清潔和消毒等感染控制措施,阻止AB在醫(yī)院內(nèi),特別是在ICU內(nèi)的傳播,避免誤判AB感染的嚴(yán)重性,是當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重要任務(wù)。本研究仍存在一定缺陷:雖然進(jìn)行了多中心研究,但樣本量仍有待提高,可通過與死因管理登記部門和醫(yī)院合作開展更廣泛的AR調(diào)查,以獲得更確切的AR。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。