封管液對(duì)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)血流感染的研究進(jìn)展

曹 燚,趙信飛,馮繪繪,張 銳,彭 敏

(1. 貴州醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550025; 2. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,貴州 貴陽(yáng) 550004; 3. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理質(zhì)量管理科,貴州 貴陽(yáng) 550004)

導(dǎo)管相關(guān)血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)是指患者在留置血管導(dǎo)管期間及拔除血管導(dǎo)管后48 h內(nèi)發(fā)生的原發(fā)性且與其他部位感染無(wú)關(guān)的血流感染[1]。隨著侵入性醫(yī)療設(shè)備的普遍使用,靜脈導(dǎo)管技術(shù)不斷發(fā)展成熟,雖然其能提高患者生命質(zhì)量,但長(zhǎng)期留置也會(huì)發(fā)生滲血、脫出、血栓、感染等一系列并發(fā)癥,其中CRBSI是引起患者死亡的最重要因素[2-4]。在西班牙,住院患者血管內(nèi)設(shè)備置入率高達(dá)70%,其中由CRBSI導(dǎo)致的病死率為12%～25%[5]。在美國(guó),每年約有500多萬(wàn)次血管內(nèi)置管,因置管產(chǎn)生的CRBSI發(fā)生率為0.5～10例/1 000導(dǎo)管日,由CRBSI引起的病死率在12%～40%,CRBSI增加患者痛苦,延長(zhǎng)住院時(shí)間,增加治療費(fèi)用,延誤疾病治療,甚至導(dǎo)致患者病死率增加,但70%CRBSI可以通過(guò)有效干預(yù)措施預(yù)防[6]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《2021年醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)》中提出,需降低CRBSI發(fā)病率,并發(fā)布《血管導(dǎo)管相關(guān)感染預(yù)防與控制指南(2021版)》[1,7]。

《臨床靜脈導(dǎo)管維護(hù)操作專家共識(shí)》[8]指出,封管是每次治療結(jié)束后,采用正壓封管的方式將剩余在管腔內(nèi)的藥液、血液沖入體內(nèi),以減少血液反流入管腔,降低血栓形成和CRBSI等并發(fā)癥發(fā)生的方法之一。不同化學(xué)成分的封管液對(duì)預(yù)防CRBSI發(fā)生的效果存在差異[9-18],因此,本研究對(duì)不同單一化學(xué)成分、復(fù)合化學(xué)成分封管液預(yù)防CRBSI的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)封管液的選擇及進(jìn)一步研究提供參考。

1 CRBSI與封管液相關(guān)性

隨著導(dǎo)管的置入,微生物可能會(huì)被帶入體內(nèi),且導(dǎo)管表面能給微生物增殖提供良好的環(huán)境。因此,導(dǎo)管置入可增加CRBSI。研究[4,19]表明,生物膜和CRBSI有關(guān),導(dǎo)管植入24 h內(nèi)就有微生物定植,在導(dǎo)管表面形成微生物膜,此為不可逆的黏附過(guò)程。微生物能夠緩慢繁殖,并在自身產(chǎn)生的胞外多糖保護(hù)下形成自我保護(hù)的菌群。而封管液成分可有效減少生物膜的形成[20],減少導(dǎo)管堵塞,降低CRBSI的發(fā)生率,但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于選擇何種封管液進(jìn)行封管尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)研究[6,17,21]結(jié)果顯示,血栓是感染的危險(xiǎn)因素,感染亦會(huì)促進(jìn)血栓形成。有血栓形成的血管CRBSI發(fā)病率明顯高于沒(méi)有血栓形成的血管,兩者相差約3倍[22]。因此,抗凝藥物聯(lián)合抗菌藥物的封管液成為一個(gè)新的探索方向。

醫(yī)療領(lǐng)域常用的血管導(dǎo)管封管液有枸櫞酸鹽、乙醇、尿激酶,甚至有學(xué)者直接使用抗菌藥物。研究[23-24]表明,封管液能降低50%～90%的CRBSI,枸櫞酸鹽有防腐的性能,在預(yù)防CRBSI方面效果良好,且使用枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定和肝素、慶大霉素聯(lián)合枸櫞酸鹽、抗菌藥物聯(lián)合肝素封管的CRBSI風(fēng)險(xiǎn)明顯低于其他封管液。同樣,采用不同的藥物封管對(duì)降低CRBSI發(fā)病率的效果存在明顯差異,與肝素或生理鹽水封管相比,效果從劣到優(yōu)的藥物封管液依次是尿激酶、抗菌藥物、乙醇、牛磺羅定,分別能降低29%、62%、69%、77%的CRBSI發(fā)病率。抗菌藥物封管是一項(xiàng)正在探索的具有前景的預(yù)防、降低、治療CRBSI的針對(duì)性措施[24]。不同封管液在預(yù)防CRBSI的效果上也不盡相同[9-18],見(jiàn)表1。因此,封管液的選擇對(duì)預(yù)防CRBSI具有重要的臨床意義,選擇恰當(dāng)有效的溶液進(jìn)行血管導(dǎo)管封管對(duì)降低CRBSI的發(fā)生尤為重要。

表1 不同成分封管液CRBSI發(fā)生情況

2 單-化學(xué)成分封管液預(yù)防CRBSI的機(jī)制及應(yīng)用

2.1 枸櫞酸鹽 枸櫞酸鹽(citrate, CITR)可以通過(guò)減少微生物生物膜的形成,降低或延緩血栓的產(chǎn)生,維持導(dǎo)管通暢性,從而降低CRBSI的發(fā)病率[3,25]。我國(guó)《中心靜脈導(dǎo)管沖管及封管專家共識(shí)》[20]指出,臨床上目前常用的枸櫞酸鈉封管液濃度是4%,其濃度高,抗菌能力強(qiáng),但可能會(huì)導(dǎo)致心律不齊甚至心臟驟停等不良反應(yīng),故使用高濃度枸櫞酸鈉封管的安全性尚需進(jìn)一步研究。但有學(xué)者[26]認(rèn)為,枸櫞酸鹽作為血管導(dǎo)管封管液預(yù)防CBRSI效果優(yōu)于肝素(CBRSI發(fā)病率為5.9% VS 23.9%)。然而枸櫞酸鈉在我國(guó)價(jià)格昂貴,且高濃度使用時(shí)需加入一些輔助藥物以維持其自身的穩(wěn)定,增加醫(yī)療費(fèi)用。國(guó)外有多篇文獻(xiàn)[27-29]對(duì)比肝素和枸櫞酸鈉作為封管液的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥,但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少,故我國(guó)臨床上還是用肝素鈉封管為主。

2.2 乙醇 乙醇(ethanol)是一種廉價(jià),抗菌作用良好,不會(huì)引起細(xì)菌耐藥的消毒劑[9]。乙醇濃度≥40%(V/V)對(duì)清除金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和白念珠菌的生物膜效果較好[30]。Gundogan等[13]研究表明,血管導(dǎo)管使用70%乙醇封管CBRSI發(fā)病率為0.45例/1 000導(dǎo)管日,低于未使用乙醇封管的8.7例/1 000導(dǎo)管日,乙醇對(duì)減少CRBSI作用明顯。但在一項(xiàng)0～5歲嬰兒和兒童研究[9]中,使用70%乙醇封管液CRBSI發(fā)病率為8.6%,低于使用生理鹽水封管的30.8%,但其導(dǎo)管相關(guān)感染發(fā)病率(8.67例/1 000導(dǎo)管日)與非乙醇組(25.86例/1 000導(dǎo)管日)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國(guó)《中心靜脈導(dǎo)管沖管及封管專家共識(shí)》[20]中指出,高濃度乙醇可作為預(yù)防或治療血管導(dǎo)管相關(guān)感染的封管液,但其使用濃度的安全性和有效性還需要臨床實(shí)踐確定。使用乙醇作為封管液,雖乙醇比萬(wàn)古霉素更能破壞表皮葡萄球菌生物膜,但其濃度>28%有可能引起蛋白質(zhì)的沉淀和導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的改變,可能是導(dǎo)致導(dǎo)管栓塞發(fā)生的原因[31]。因此,乙醇作為封管液的有效性和安全性需要更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

2.3 尿激酶 尿激酶(urokinase)最早發(fā)現(xiàn)于尿液中,是從人尿液或腎組織中獲得的一種酶蛋白,是一種高效血栓溶解劑,能直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng),促使纖溶酶原變成纖溶酶,促進(jìn)纖維蛋白溶解,達(dá)到溶栓和減少微生物定植的作用[2,31]。尿激酶在提高血管通暢性的過(guò)程中,破壞微生物生長(zhǎng)的天然屏障,從而降低CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)。研究[31]發(fā)現(xiàn)一種能夠通過(guò)細(xì)菌黏附、自我繁殖并逐漸融合的方式形成時(shí)間依賴性微生物生物膜,導(dǎo)管結(jié)合蛋白可能在引導(dǎo)細(xì)菌附著和生物膜發(fā)育中發(fā)揮重要作用?？紤]到血栓形成與導(dǎo)管感染相互影響,尿激酶的抗菌作用可能與其抗生物膜能力有關(guān),作用時(shí)間長(zhǎng)短和劑量大小對(duì)其去除生物膜的能力有影響,20 000 U尿激酶對(duì)微生物生物膜的清除能力明顯強(qiáng)于10 000 U,因此,可以通過(guò)這種清除生物膜的能力來(lái)預(yù)防CBRSI。張雷等[32]研究表明,血管導(dǎo)管使用尿激酶封管者CRBSI發(fā)病率為2.78%,低于使用肝素封管的19.44%。因此,使用尿激酶封管能夠降低CRBSI發(fā)病率,降低細(xì)菌定植水平,提升血管導(dǎo)管通暢性,對(duì)預(yù)防CRBSI有很好的效果。

2.4 抗菌藥物 《中國(guó)血液透析用血管通路專家共識(shí)(第2版)》[33]指出,抗菌藥物封管液需根據(jù)臨床藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇,且必須加入抗凝劑,并注意配伍禁忌,如有混濁不得使用?！杜R床靜脈導(dǎo)管維護(hù)操作專家共識(shí)》[8]指出,只有在長(zhǎng)期使用導(dǎo)管、多次發(fā)生CRBSI的高?；颊呋蛞呀?jīng)出現(xiàn)CRBSI的患者可使用抗菌藥物封管,且在封管期結(jié)束后抽出管腔內(nèi)的抗菌藥物封管液,其余患者不宜常規(guī)使用抗菌藥物進(jìn)行封管。《美國(guó)預(yù)防血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的指南》[34]也指出,對(duì)多次有CRBSI病史的長(zhǎng)期使用血管導(dǎo)管的患者,建議使用抗菌藥物封管。另一方面,van den Bosch等[35]研究表明抗菌藥物封管液可減少CRBSI的發(fā)生,但需要注意可能會(huì)增加微生物耐藥性。因此,需要在抗菌藥物封管導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性方面開(kāi)展進(jìn)一步的研究。王穎雯等[24]研究表明,抗菌藥物封管能降低62%的CRBSI,使用抗菌藥物封管對(duì)降低CRBSI有一定作用?？咕幬锓夤芤耗芙档虲RBSI發(fā)病率,且抗菌藥物聯(lián)合非抗菌藥物封管液的作用比單獨(dú)使用抗菌藥物封管效果更好,但在導(dǎo)管栓塞,導(dǎo)致微生物耐藥性及毒性方面,還需要進(jìn)一步研究來(lái)確定抗菌藥物封管液的安全性和敏感性[36]。

2.5 新型封管液

2.5.1 4%EDTA 4%EDTA是一種不含防腐劑、乳膠、抗菌藥物和乙醇的無(wú)色透明溶液。EDTA能破壞微生物的細(xì)胞膜,降低微生物在血管定植,延緩或降低血栓的形成,達(dá)到預(yù)防CRBSI的效果[11,16]。Quirt等[11]對(duì)20例腸衰竭患者(<18歲)的血管導(dǎo)管每天使用1 mL 4% EDTA封管,進(jìn)行了為期一年的研究,發(fā)現(xiàn)CRBSI發(fā)病率從2.7/1 000導(dǎo)管日降至0。其中10例患者在過(guò)渡到4% EDTA封管前使用70%乙醇,其栓塞率從1.4/1 000導(dǎo)管日降到0.5/1 000導(dǎo)管日(患者曾使用阿替普酶治療栓塞),在使用4% EDTA后,其栓塞率從5.48/1 000導(dǎo)管日降至2.7/1 000導(dǎo)管日,使用4% EDTA作為封管液在導(dǎo)管抗感染、抗血栓形成方面效果良好。Hill等[16]研究也表明,在20例腸外營(yíng)養(yǎng)患者血管導(dǎo)管使用4% EDTA作為封管液后,CRBSI發(fā)病率由1.918/1 000導(dǎo)管日降至0.563/1 000導(dǎo)管日,4% EDTA能夠有效降低CRBSI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此,未來(lái)可開(kāi)展大規(guī)模、多病種的研究,以期為臨床提供一種新型的、可靠的、有效的封管液。

2.5.2 碳酸氫鈉 碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)同樣能減少細(xì)菌黏附和微生物膜形成,特別是革蘭陽(yáng)性菌,起到抗菌作用;又能抑制蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化,起到抗凝作用[12,17,37]。目前,對(duì)碳酸氫鈉封管液的研究相對(duì)較少,但其具有抗菌和抗凝作用,因此有學(xué)者認(rèn)為其可能成為新型封管液。但Wathanavasin等[12]研究表明,使用7.5%碳酸氫鈉5 mL封管組血栓形成率(40.4%)高于2 500 U/mL肝素組(0),且因?yàn)檠ㄐ纬陕蔬^(guò)高,在第6周暫停了此項(xiàng)研究(原計(jì)劃12周)。因此無(wú)法獲得預(yù)防CRBSI方面的確切結(jié)果,單獨(dú)使用7.5%碳酸氫鈉封管效果可能不如使用肝素鈉。在Josyabhatla等[17]研究中,4例腸道功能衰竭患兒血管導(dǎo)管使用碳酸氫鈉作為封管液,CRBSI發(fā)病率為0,且沒(méi)有出現(xiàn)因不良事件導(dǎo)致更換血管導(dǎo)管的情況。因此,未來(lái)可在確保安全性和有效性的前提下,開(kāi)展碳酸氫鈉單一化學(xué)成分或其復(fù)合成分作為封管液的大樣本、多中心的應(yīng)用研究。

2.5.3 阿加曲班 阿加曲班(Argatroban)是一種有效、安全且具有良好藥物動(dòng)力學(xué)特征的抗凝劑,能直接抑制凝血酶活性和血小板活化,通過(guò)纖溶抑制劑的激活促進(jìn)內(nèi)源性纖溶,在達(dá)到抗血栓效果的同時(shí)還可能減少CRBSI的發(fā)生[38-39]。其抗凝作用和安全性已得到廣泛驗(yàn)證,但其在封管液中的臨床研究相對(duì)較少。Wang等[38]研究表明,阿加曲班在藥理方面,比肝素和枸櫞酸鹽的封管效果更好。因此,需要對(duì)阿加曲班作為封管液展開(kāi)更深入的研究,為臨床醫(yī)務(wù)人員提供實(shí)踐理論基礎(chǔ)。

3 復(fù)合成分封管液在預(yù)防CRBSI中的應(yīng)用

3.1 以枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定(taurolidine)為基底的復(fù)合成分封管液 以枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定(taurolidine)為基底的復(fù)合成分封管液中,牛磺羅定是一種廣譜、抗菌、無(wú)毒且不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的非抗菌藥物[3,18,40],與枸櫞酸鹽聯(lián)合作用,在破壞微生物生物膜形成方面效果更優(yōu)。研究[14]表明,枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定和尿激酶封管組CRBSI發(fā)病率為0.08例/1 000導(dǎo)管日,低于枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定和肝素組的0.3例/1 000導(dǎo)管日。因此,在目前血栓形成發(fā)生率居高不下且伴隨CRBSI的情況下,有必要使用抗凝效果更好的封管液。Winnicki等[18]研究結(jié)果顯示,血管導(dǎo)管封管使用枸櫞酸鹽封管液的CRBSI發(fā)病率為2.7例/1 000導(dǎo)管日,高于枸櫞酸鹽牛磺羅定聯(lián)合肝素和尿激酶封管液的0.7例/1 000導(dǎo)管日,枸櫞酸鹽?；橇_定聯(lián)合肝素和尿激酶預(yù)防CRBSI的效果更好。枸櫞酸鹽和牛磺羅定都可通過(guò)化學(xué)反應(yīng)來(lái)破壞微生物的生物膜,且不存在抗菌藥物封管液導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的擔(dān)憂[3,18]。因此,枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定可作為無(wú)抗菌藥物封管液的替代品,可以抗感染和抗血栓,從而減少CRBSI的發(fā)生。

3.2 抗菌藥物復(fù)合成分封管液 抗菌藥物復(fù)合成分封管液包括殺菌劑和抑菌劑,殺菌劑能夠作用于細(xì)胞壁、細(xì)胞膜或細(xì)菌DNA,從而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡或破壞。抑菌劑大多通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成,從而抑制細(xì)菌復(fù)制。非抗菌藥物殺菌劑如消毒劑和防腐劑,其抑制微生物生長(zhǎng)的方式不同,可與抗菌藥物一起使用,提高抗菌藥物的效果[10]。Sheng等[41]研究表明,使用抗菌活性藥物聯(lián)合肝素封管,CRBSI發(fā)病率低于單獨(dú)使用肝素5 000 U/mL的患者。Bueloni等[10]研究表明,在使用頭孢唑林12 mg/mL聯(lián)合慶大霉素7 mg/mL及肝素3 500 U/mL封管時(shí),CRBSI發(fā)病率由1.97例/1 000導(dǎo)管日降至0.79例/1 000導(dǎo)管日,而使用4%枸櫞酸鹽聯(lián)合?；橇_定及500 U/mL肝素封管時(shí),CRBSI發(fā)病率由1.74例/1 000導(dǎo)管日降至1.1例/1 000導(dǎo)管日。在兩組復(fù)合成分抗菌藥物封管液的使用中,CRBSI發(fā)病率均下降,且兩組封管液使用后血培養(yǎng)耐藥菌株無(wú)明顯差異。因此,復(fù)合成分封管液能提高抗菌的效果,從而減少CRBSI的發(fā)生。但有研究[42]表明,預(yù)防CRBSI最重要的是防止微生物膜形成和微生物黏附在導(dǎo)管壁上,而抗菌藥物封管液滲透生物膜的能力有限?？咕幬锱c抗凝藥物的聯(lián)合不僅能增加導(dǎo)管通暢性,而且能夠破壞生物膜的形成,但目前對(duì)于藥物的選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此,未來(lái)可探索預(yù)防CRBSI的最佳復(fù)合成分抗菌藥物封管液,以及其安全性、有效性、耐藥性等。

3.3 其他 陳亞萍等[2]研究表明,血管導(dǎo)管使用尿激酶聯(lián)合肝素封管的CRBSI發(fā)病率為2.79%,導(dǎo)管栓塞率為4.05%,低于未使用復(fù)合制劑的20.27% CRBSI發(fā)病率和29.73%導(dǎo)管栓塞率。因此,尿激酶聯(lián)合肝素鈉封管能夠通過(guò)改善凝血功能,增加導(dǎo)管的通暢性,從而降低或延緩導(dǎo)管栓塞的發(fā)生,降低CRBSI發(fā)病率。Rijnders等[15]研究表明,血管導(dǎo)管使用肝素鈉封管的CRBSI發(fā)病率為0.41例/1 000導(dǎo)管日,而使用三甲氧嘧啶甲醇聯(lián)合鈣-3% EDTA封管的CRBSI發(fā)病率為0.09例/1 000導(dǎo)管日,復(fù)合成分藥物在降低CRBSI發(fā)病率方面效果更好。因此,需要更多研究來(lái)驗(yàn)證其有效性和安全性,以期在臨床實(shí)踐中得到更廣泛的運(yùn)用和證實(shí)。

4 小結(jié)及展望

目前,我國(guó)是從集束化管理的角度,以多科聯(lián)動(dòng)的方式來(lái)預(yù)防CRBSI的發(fā)生。對(duì)枸櫞酸鹽、乙醇、尿激酶等單一化學(xué)成分及其復(fù)合成分封管研究相對(duì)較少,對(duì)使用抗菌藥物封管降低CRBSI的作用和抗菌藥物封管是否引起細(xì)菌耐藥性仍存在爭(zhēng)議,其研究結(jié)果可信度還需要進(jìn)一步驗(yàn)證[8,20-21,26,32]。在國(guó)外,對(duì)不同藥物單一化學(xué)成分封管研究也相對(duì)較少,但對(duì)復(fù)合成分藥物封管的研究相對(duì)較多[10,14-15,18,41]?？咕幬镒鳛榉夤芤涸诙拘院彤a(chǎn)生細(xì)菌耐藥性兩方面仍存在風(fēng)險(xiǎn),其應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)存在差異,不同抗菌藥物類型及其濃度、使用持續(xù)時(shí)間各不相同。每種含有抗菌藥物的封管液只有在均衡過(guò)敏反應(yīng)、毒性作用、抗耐藥性三個(gè)方面后,才能顯現(xiàn)出最大效應(yīng)[6,34-36,41-42]。使用復(fù)合成分封管液能降低CRBSI的風(fēng)險(xiǎn),但這種預(yù)防性封管液的使用還沒(méi)有成為常規(guī)的臨床實(shí)踐,需要開(kāi)展更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。4%EDTA、碳酸氫鈉、阿加曲班等新型封管液在預(yù)防CRBSI方面的效果可能會(huì)優(yōu)于目前臨床常用的封管液,但缺乏其安全性的數(shù)據(jù)[11-12,16,33,37-39],其有效性也需要深入研究。未來(lái)可進(jìn)行大規(guī)模、多病種的研究,以期為臨床提供一種新型的、可靠的、有效的封管液。

綜上所述,在未來(lái)的封管液研究中,可針對(duì)不同種類的封管液及其復(fù)合制劑的安全性、有效性、實(shí)用性進(jìn)行研究,為臨床醫(yī)務(wù)人員提供針對(duì)不同類型患者選擇不同種類封管液的理論參考,從而有效預(yù)防CRBSI,推動(dòng)醫(yī)療質(zhì)量安全持續(xù)改進(jìn)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。