當代中醫(yī)治療白癜風處方用藥規(guī)律研究*

劉 勇，趙一丁，李文彬，閆小寧

陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710004

白癜風是最常見的獲得性皮膚黑色素脫失性疾病，影響著約0.5%～1%世界人口，該疾病的特點是斑片狀脫色，常與美容缺陷和相當大的心理壓力有關，因此對患者具有嚴重的心理健康影響［1］。中醫(yī)認為其發(fā)病機制多因氣血不和、瘀血阻絡、肝腎不足引起，西醫(yī)認為黑素細胞功能喪失的主要原因包括遺傳易感性、自身免疫機制和氧化應激［2］。西醫(yī)常通過使用免疫抑制劑類、糖皮質激素類以及維生素類藥物治療，或采用物理療法和表皮移植手術治療［3］。中醫(yī)治療白癜風積累了寶貴經(jīng)驗，通過辨證，以祛濕、活血化瘀、補虛扶正為治法［4］。具有療效好、安全性好、不良反應少、不易復發(fā)等優(yōu)勢。隨著計算機技術的發(fā)展，可利用數(shù)據(jù)挖掘方法梳理中醫(yī)治療白癜風的用藥規(guī)律，提高中醫(yī)治療白癜風的療效。

1 資料與方法

1.1 資料獲取查閱圖書館館藏醫(yī)學著作，檢索時間設定為：1972—2019 年。檢索數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、圖書館館藏中醫(yī)圖書、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、維普數(shù)據(jù)庫。檢索內(nèi)容包括：以內(nèi)服中藥為白癜風主要治療方式的著作與期刊文獻中的醫(yī)案，使用Excel 構建白癜風醫(yī)案數(shù)據(jù)。

1.2 納入標準1）所選醫(yī)案為明確診斷為白癜風者；2）所納入研究醫(yī)案包括患者基本信息、主訴、現(xiàn)病史、家族史、中醫(yī)四診、辨證論治等信息；3）醫(yī)案中必須以口服中藥湯劑為主要治療方式，處方藥物、劑量完整；4）癥狀明顯改善，有顯著效果者。

1.3 排除標準1）在不同數(shù)據(jù)庫中重復出現(xiàn)的文獻，應排除醫(yī)案記錄不完整的一篇；2）使用西醫(yī)治療的文獻；3）僅有外治療法，包括中藥外敷、針灸、藥膏外涂等；4）醫(yī)案中內(nèi)服方藥無具體藥物。

1.4 白癜風醫(yī)案數(shù)據(jù)庫預處理統(tǒng)一中藥名，包括中藥別名、錯別字、簡稱等，具體參考高學敏主編《中藥學》教材，如熟地改錄為熟地黃、蜜麻黃改錄為麻黃、薏米改錄為薏苡仁、白蒺藜改錄為刺蒺藜、杭菊改錄為菊花等；如為同一中藥，其炮制方法不同或選取不同用藥部位而藥性迥異則仍按原名稱錄入，如當歸尾偏活血化瘀，仍錄為當歸尾，生地黃經(jīng)過九蒸九曬炮制后為熟地黃，功效偏補血填精仍錄為熟地黃。

1.5 統(tǒng)計學方法采用IBM SPSS Statistics 20.0 數(shù)據(jù)分析軟件進行頻數(shù)分析、因子分析、聚類分析，采用IBM SPSS Modeler18.0 軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結果

本研究共納入包括禤國維、艾儒隸、陳彤云、顧伯華、劉復興、王莒生、張作舟、邊天羽、歐陽恒、馬紹堯、王玉璽、徐宜厚、張志禮、魯賢昌、杜錫賢、肖定遠等55位中醫(yī)名家，涉及醫(yī)案117個。

2.1 藥物頻次共得到中藥種類245 種，累計頻次4947 次，因總庫的高頻藥物相對分散，為了保持數(shù)據(jù)的完整性，選取累計頻次＞80%，頻率≥17的數(shù)據(jù)進行分析，使用頻次排名前10 的藥物為刺蒺藜、當歸、補骨脂、川芎、黃芪、甘草、何首烏、白芷、女貞子、防風。見表1。

表1 白癜風醫(yī)案中高頻藥物及其頻次 次

2.2 藥物功效分類及性味歸經(jīng)藥物功效中補虛藥占比最多達46.2%，共21味；歸肝經(jīng)藥占比最多，其次為肺、腎、脾；溫性、甘味藥占比最多。見表2—3。

表2 白癜風醫(yī)案中高頻藥物功效及其頻數(shù)與構成比

2.3 高頻藥物因子分析首先對醫(yī)案數(shù)據(jù)的KMO、Bartlett進行球體檢驗，該組數(shù)據(jù)KMO=0.602，χ2=3960.738，P=0.00，說明變量之間具有相關性，可以做因子分析，選擇出現(xiàn)≥30 次的中藥共43 種進行因子分析。公因子提取方法采用主成分提取，并且應用具有 Kaiser 標準化的正交旋轉法，其變量確定主要通過因子分析方法和具體中醫(yī)專業(yè)知識，最終載荷值應大于0.3，抑制過小系數(shù)輸出，旋轉在17次迭代后收斂，結果共提取9個公因子，方差貢獻率為49.557%。見圖1、表4。

表4 高頻藥物因子分析

2.4 高頻藥物聚類分析從白癜風醫(yī)案高頻藥物中選取累計頻次＞80%，頻率≥17 的數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)聚類分析，聚類樹狀圖見圖2。整理聚類結果，最終可發(fā)現(xiàn)11個有意義組。見表5。

圖2 白癜風醫(yī)案中高頻藥物聚類樹狀圖

表5 高頻藥物聚類分析

2.5 關聯(lián)規(guī)則分析在進行關聯(lián)規(guī)則分析前，首先設置關聯(lián)規(guī)則最小置信度為80%和最小支持度為19%，然后使用Apriol 算法對白癜風醫(yī)案高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析。結果得出14 個藥物集團：川芎+當歸、川芎+補骨脂+當歸、黑芝麻+刺蒺藜、雞血藤+補骨脂等。見表6。

表6 白癜風醫(yī)案中高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析

2.6 中藥網(wǎng)絡可視化分析“當歸+刺蒺藜+補骨脂”為所有中藥中關聯(lián)最為密切的藥對。見圖3。

圖3 中藥關聯(lián)強弱可視化分析

3 討論

在眾多中醫(yī)治療白癜風醫(yī)案所用中藥中，補益藥出現(xiàn)頻次最多占46.2%（1850/4002），其他中藥種類出現(xiàn)頻次順序由多到少依次為：活血化瘀藥、解表藥、平肝熄風藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、收澀藥、化濕藥、安神藥、祛風濕藥。藥物歸經(jīng)中肝經(jīng)占25.5%，其次為肺經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)，藥物性味中甘味藥與溫性藥占比最多。鄧燕［5］研究發(fā)現(xiàn)調(diào)和氣血中藥能促進黑素細胞增殖、黑素合成，增加酪氨酸酶活性，以復方的綜合藥效作用為佳；秦濤等［6］研究發(fā)現(xiàn)，疏肝活血湯聯(lián)合祛白酊可有效改善白癜風患者皮膚組織液內(nèi)皮素1 及神經(jīng)肽水平，提高血清銅、鋅含量；程東慶等［7］研究復方中藥對小鼠B-16 黑色素瘤細胞株細胞增殖、黑素合成的影響，發(fā)現(xiàn)補肝腎組中藥促進黑素細胞增殖和色素合成的能力高于光敏感組或活血化瘀組中藥，表明在白癜風治療中補肝腎類中藥不可忽視，可見“補益氣血、溫補肝腎”法應在白癜風患者的治療中貫穿始終。

通過聚類分析最終得到包括“桃紅四物湯”等在內(nèi)的11 個聚類方劑，通過因子分析最終得到包括“補骨脂”“菟絲子”等單味藥方劑和“當歸補血湯”等9 個方劑。現(xiàn)代研究表明加味桃紅四物湯治療白癜風有明顯療效，其作用可能與促進黑素細胞黑素合成、增加酪氨酸酶活性、促進細胞增殖有關［8］。張美華［9］觀察48 味中藥對體外培養(yǎng)鼠黑素瘤細胞黑素形成的影響，發(fā)現(xiàn)有10 種中藥能促進黑素形成，由強至弱依次為：菟絲子、透骨草、野菊花、藏紅花、茜草、蒼術、旱蓮草、益母草、獨活、山楂。王天晶［10］研究發(fā)現(xiàn)菟絲子醇表現(xiàn)出穩(wěn)定的酪氨酸酶活性激活作用，并上調(diào)B16 黑色素瘤細胞黑色素合成。

關聯(lián)規(guī)則分析得到多個常用藥對組合，通過中藥網(wǎng)絡可視化分析最終得到關聯(lián)最密切的藥對“當歸+刺蒺藜+補骨脂”。當歸補血和血，調(diào)經(jīng)止痛、潤燥，其偏溫性，味辛甘，常用于治療經(jīng)閉、月經(jīng)不調(diào)、崩漏等，也可治療血虛導致的眩暈、頭痛、腸燥便秘等。董培良等［11］發(fā)現(xiàn)當歸有抗炎、抗氧化、保護心腦血管系統(tǒng)等藥理作用。安方玉等［12］通過研究當歸不同部位對小鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)當歸通過增加IL-2 含量，增強機體非特異性免疫和特異性免疫。刺蒺藜質輕，味辛、苦，性微溫，歸肝經(jīng)，具有平肝祛風明目功效。刺蒺藜不僅可以治療肝陽上亢導致的各種內(nèi)科疾病，也可以治療風邪襲表所致的皮膚瘙癢、白癜風等皮膚病，正如《本草求真》載：“蒺藜宣散肝經(jīng)風邪……并通身白癜瘙癢難當者，服此治無不效。”刺蒺藜可以治療白癜風和皮膚瘙癢等外科疾病。《本草綱目》載：“洗面黑，祛斑，洗瘢瘡”，提到刺蒺藜可補腎治風，將沙苑、刺蒺藜熬膏和藥可治療白癜風。孫思邈《千金方》記載僅單味刺蒺藜研末沖服可治療白癜風。鄧燕等［13］通過研究不同濃度刺蒺藜對酪氨酸酶和黑素細胞的影響，發(fā)現(xiàn)刺蒺藜高濃度可激活酪氨酸酶，促進黑素細胞生成，低濃度則抑制激活酪氨酸酶活性，使得黑素細胞生成減少。解士海等［14］研究認為刺蒺藜對人表皮共培養(yǎng)體系酪氨酸酶活性及黑素生成有較強的劑量相關性激活作用。補骨脂味辛苦，性溫，入肺、脾、腎經(jīng)，可補腎溫陽，納氣止瀉。主治腎虛陽痿，腰膝冷痛；腎虛遺精，遺尿，尿頻；脾腎陽虛，五更泄瀉等。外用可治療白癜風及斑禿等外科疾病。龐廣憲等［15］研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素席夫堿衍生物可促進細胞黑色素生成，其機制主要與調(diào)控Wnt/β-catenin 信號通路有關。王鷹等［16］研究表明補骨脂素可使酪氨酸酶表達增加，促進黑色素合成，其機制與補骨脂素單體能夠促進機體形成細胞分泌SCF，從而促進MITF 表達有關。龐建云等［17］研究表明異補骨脂素能顯著提高細胞酪氨酸酶活性，促進黑色素合成。鄧燕等［18］研究發(fā)現(xiàn)當歸可促進黑素細胞增殖、黑素合成以及激活酪氨酸酶活性，這可能是當歸治療皮膚色素性疾病的機制之一。當歸、刺蒺藜、補骨脂三藥合用可達到協(xié)同增效作用，因此臨床可以從補血和血、平肝疏肝、補腎溫陽思路治療白癜風，但具體機制有待進一步研究。

由于本研究所納入文獻數(shù)量有限，所涉及各中醫(yī)醫(yī)案數(shù)量分布不均，該結果可能有一定偏倚風險，因此僅為中醫(yī)藥治療白癜風提供參考，今后的數(shù)據(jù)挖掘研究宜搜集年代更長、數(shù)量更多、來源更廣的中醫(yī)藥治療白癜風醫(yī)案，從而更充分展示各中醫(yī)師從辨證到處方用藥的共性與個性。