楊霓芝教授治療不同原發病所致慢性腎功能衰竭用藥規律*

曾 露，張 蕾，2△，侯海晶，2 指導：楊霓芝

1 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405； 2 廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東 廣州 510120

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指各種原因導致的腎臟結構與功能的慢性進展性疾病，病程超過3個月。慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是CKD 進展的結局，而進展至終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）有年輕化趨勢。西醫治療主要以治療原發病、控制危險因素為主，中醫藥在延緩CKD 進展方面發揮了作用［1-2］。

《諸病源候論》載：“腎勞者，背難以俯仰，小便不利，色赤黃而有余瀝。”《素問·水熱穴論篇》載：“故肺為喘呼，腎為水腫，肺為逆不得臥，分為相輸，俱受者水氣之所留也。”描述了腎病水腫的發生與肺、腎兩臟相關。《類證治裁·閉癃遺溺》載：“閉者小便不通，癃者小便不利。”描述了腎病后期少尿癥狀。故根據其發生發展過程以及臨床癥狀，多將其歸于中醫“尿濁”“腰痛”“水腫”“關格”“癃閉”“腎勞”等范疇［3］。

楊霓芝教授是全國名老中醫學術經驗繼承工作指導老師，國家中醫臨床研究基地重點病種慢性腎臟病研究專家組組長；國家中醫臨床研究基地慢性腎臟病重點病種、國家衛生部中醫腎病重點專科學術帶頭人。楊霓芝教授從事內科醫療、教學和科研工作40 余年，臨床經驗豐富。主張以中醫藥為主治療腎內科疾病，以中西醫結合手段治療腎內科疑難危急重癥。本研究運用中醫傳承輔助平臺，按照CRF 原發病的不同對楊霓芝教授2019年門診就診患者的410個處方進行用藥規律分析，比較楊霓芝教授對不同原發病所致CRF 的處方用藥特點及辨證思路，為中醫藥治療CRF 提供依據，以便傳承和發展名醫經驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源選取2019 年1～12 月就診于楊霓芝教授門診的患者病歷資料。

1.2 納入標準1）年齡16～85歲，性別不限；2）符合西醫CKD診斷患者。

1.3 排除標準1）妊娠或哺乳期婦女；2）正在使用皮質類固醇、非類固醇類抗炎藥或免疫抑制劑者；3）存在急性尿路梗阻性疾病，需行外科手術治療者；4）擬行緊急透析或長期接受規律透析者。

1.4 處方錄入及核對采用中國中醫科學院中藥研究所和中國科學院自動化所聯合開發的“中醫藥傳承輔助系統（V2.5）”軟件及雙錄入、雙核對方法，錄入患者姓名、性別、年齡、中醫癥狀、中醫辨證分型、原發病、西醫診斷、中醫診斷、中藥處方、中成藥處方。方劑中的中藥名稱以《中華人民共和國藥典》為參考依據［4］進行規范統一。

1.5 數據處理方法首先進行藥物頻次、組方規律、新方分析，其次按照原發病再對CRF 病案進行分類及藥物頻次、組方規律、新方分析［5］。

2 結果

共納入符合標準的CRF 患者137 例，410 個診次及處方，共114味中藥。

2.1 一般特征137 例患者中男86 例（62.77%），女51例（37.23%）；年齡16～85歲。

2.2 原發病分布情況137例患者的原發病診斷中，慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）致腎衰的比例最高，占71.52%，糖尿病腎病占16.12%、高血壓腎病占15.11%、梗阻性腎病占15.11%，痛風性腎病占5.3%。見圖1。

圖1 CRF患者原發病分布情況

2.3 中醫癥狀頻次CRF 患者中醫癥狀頻次以疲倦、尺弱、舌淡暗、舌淡紅、夜尿、乏力、小便泡沫、脈沉細、舌齒痕、腰酸、脈細、眠差最高。CRF中醫癥狀頻次≥50次者見圖2。

圖2 CRF中醫癥狀頻次（頻次≥50次）

2.4 中醫辨證分型410 個診次的中醫辨證分型中原發病為CGN、梗阻性腎病及痛風性腎病的腎衰患者均以脾腎氣虛，濕熱瘀阻證頻次最高，糖尿病腎病及高血壓腎病的腎衰患者以脾腎氣虛血瘀證最常見。見表1。

表1 各原發病所致CRF患者中醫辨證分型情況 例

2.5 用藥頻次114 味中藥使用頻次累計4748次，最高為澤蘭（374）、黃芪（295）、桃仁（293）、丹參（247）、女貞子（231）。見表2。

表2 CKD患者用藥頻次 次

2.5.1 CGN 所致腎衰患者用藥頻次 CGN 致腎衰用藥澤蘭（210）、桃仁（185）、黃芪（170）、菟絲子（144）、女貞子（100）、石韋（82）頻次最高，以益氣健脾，補腎活血中藥為主，其次為清熱利濕藥物如蒲公英（132）、石韋（82）、白茅根（58）、白花蛇舌草（58）等。脾腎氣虛，濕熱瘀阻證中使用頻次最高的是澤蘭、桃仁、蒲公英、黃芪、菟絲子，常用藥中還有石韋、白花蛇舌草、白茅根等清熱利濕藥。脾腎氣虛血瘀證患者使用頻次最高的中藥是澤蘭、桃仁、黃芪、菟絲子、山茱萸等。脾腎氣虛，濕濁瘀阻證患者使用頻次最高的中藥是澤蘭、桃仁、黨參、丹參、白術、黃芪等。見表3—6。

表3 CGN患者用藥頻次（＞50次） 次

表4 CGN脾腎氣虛、濕熱瘀阻證患者用藥頻次（＞30次） 次

表5 CGN脾腎氣虛血瘀證患者用藥頻次（＞20次）次

表6 CGN脾腎氣虛、濕濁瘀阻證患者用藥頻次（＞20次） 次

2.5.2 原發病為糖尿病腎病的CRF 患者用藥頻次 1）用藥頻次最高為澤蘭、桃仁、黃芪、菟絲子、丹參等，以活血、補氣藥物為主。見圖3。2）將16名糖尿病腎病患者根據尿蛋白情況分為大量蛋白尿組（24 h 尿蛋白定量≥3.5 g）及非大量蛋白尿組（24 h尿蛋白定量＜3.5 g）；大量蛋白尿組5例共10 個診次，非大量蛋白尿組11 例共22 個診次。大量蛋白尿組藥物使用頻次最高為黃芪（10）、澤蘭（10）、茯苓皮（9）；非大量蛋白尿組中藥使用頻次最高為澤蘭（22）、桃仁（21）、丹參（19）、黃芪（19）。見表7。

表7 糖尿病腎病不同蛋白尿分組用藥頻次（＞5次） 次

圖3 糖尿病腎病患者用藥頻次（＞10次）

2.5.3 原發病為高血壓腎病的CRF 患者用藥頻次 以女貞子（33）、澤蘭（32）、丹參（31）、制何首烏（30）使用頻次最高。見圖4。

圖4 高血壓腎病患者用藥頻次（≥10次）

2.5.4 原發病為梗阻性腎病的CRF 患者用藥頻次 以白術（41）、黃芪（41）、黨參（40）、澤蘭（37）使用頻次最高，通淋化石的雞內金使用頻次為16次，貫眾為11次等。見圖5。

圖5 梗阻性腎病患者用藥頻次（＞10次）

2.5.5 痛風性腎病用藥頻次 用藥頻次前3 位分別是澤蘭11 次、桃仁10 次、制何首烏10 次，其余還有牛膝、薏苡仁等。見圖6。

圖6 痛風性腎病患者用藥頻次（≥5次）

2.6 基于關聯規則的組方規律分析

2.6.1 CRF 的藥物組合頻次 CRF 患者使用藥物組合頻次前3 位分別為桃仁-澤蘭，澤蘭-黃芪，丹參-澤蘭。見圖7。

圖7 治療CRF藥物組合關聯分析結果（頻次≥170次）

2.6.2 CRF 的藥物核心組合 運用復雜系統熵聚類得出治療CRF的藥物核心組合見表8。

表8 治療CRF藥物核心組合

2.6.3 新方組合 治療CRF的新方組合見表9及圖10。

表9 基于無監督熵聚類的治療CRF新方組合

圖10 治療CRF的新方組合網絡

3 討論

楊霓芝教授認為CRF 的病位主要在脾、腎，與心、肺、肝、膀胱等臟腑相關。病機以脾腎氣虛為主，以水濕、濕濁、瘀血、濁毒為標，可兼氣陰兩虛、脾腎陽虛等。脾屬土而主運化，腎主水而司開闔、藏精，運化失調則水濕、濕濁內生，腎虛不固則精微下泄，氣虛無力運化，則水濕、濕濁停聚，久而化為濁毒，氣虛血行不暢導致瘀血內留。其中又以瘀血最為關鍵，氣虛血瘀貫穿CRF全過程［6］。

在CRF 的治療中，楊霓芝教授主張以“辨病-辨證-辨癥-用藥”體系為主，CKD 首辨病情輕重，對于CKD 2-4 期患者應注重原發病，以治療原發病為主，對于CKD 5 期及尿毒癥患者以穩定病情為重。通過整理門診CRF 患者病歷資料發現，CRF的原發病最常見為CGN，其次為糖尿病腎病、高血壓腎病及梗阻性腎病等。

3.1 CGNCGN 屬中醫“水腫”“尿濁”“尿血”等范疇，證候類型多見于“脾腎氣虛，濕熱瘀阻證”，癥見疲倦乏力，腰酸，口干口苦，小便泡沫多，舌淡紅，苔微黃，脈細尺弱。西醫認為慢性腎炎為免疫機制異常，病理特點多以腎小球硬化及間質纖維化為主［7］，與中醫瘀血的臨床表現類似，多見蛋白尿、血尿。故中醫治以健脾補腎，活血化瘀為主，兼濕熱者清熱利濕，兼濕濁者利濕化濁，兼水濕者利水滲濕。脾腎氣虛血瘀者多用澤蘭、桃仁、丹參等活血化瘀，黃芪、菟絲子、山萸肉健脾補腎；濕熱瘀阻者用蒲公英、石韋、白花蛇舌草、白茅根清熱利濕，以減輕尿蛋白。在治療蛋白尿方面，楊霓芝教授多采用清熱利濕之品降尿蛋白。

原發病為CGN、梗阻性腎病及痛風性腎病的腎衰患者均以脾腎氣虛，濕熱瘀阻證型頻次最高，糖尿病腎病及高血壓腎病的腎衰患者以脾腎氣虛血瘀證最常見。

3.2 糖尿病腎病糖尿病腎病屬中醫“消渴”“消渴腎病”“水腫”“尿濁”等范疇，糖尿病腎病早期多表現為口干、多飲多尿、微量白蛋白尿等臨床表現，隨著病情進展，可伴有不同程度腎功能損害，中后期多表現為體倦乏力、夜尿、小便泡沫、舌淡暗，苔薄黃，脈沉細、尺弱等脾腎氣虛血瘀之象。藥物頻次分析可見楊霓芝教授治療糖尿病腎病所致腎衰常用藥主要包括澤蘭、桃仁、丹參等活血化瘀藥；黃芪、茯苓等補氣健脾藥；菟絲子、山萸肉、金櫻子、覆盆子等補腎固精縮尿藥；熟地黃、女貞子等滋腎養陰藥；以益氣活血法為核心治療糖尿病腎病，早期以氣陰兩虛證多見，多用參芪地黃湯加減。隨著病情的進展，到腎功能損害進展階段則以脾腎氣虛血瘀證多見，病久肝腎陰虛，多用六味地黃湯合二至丸加減。《圣濟總錄》載：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫。”病程后期耗傷陽氣，出現脾腎陽虛證，多以實脾飲合腎氣丸加減治療［8］。原發病為糖尿病腎病的腎衰患者在合并大量蛋白尿時楊霓芝教授使用黃芪頻次最高，其可健脾補氣，同時茯苓皮、桂枝、澤瀉健脾溫陽利水，覆盆子、金櫻子補腎固精縮尿。

3.3 高血壓腎病高血壓腎病屬中醫“頭痛”“眩暈”“尿濁”“腰痛”“水腫”“關格”“癃閉”等范疇。此類患者高血壓病程日久，累及腎小動脈，動脈硬化加重了腎小球缺血、腎間質纖維化［9-10］。中醫認為絡脈瘀阻是其主要病理因素，血瘀貫穿發病全程［11-12］。門診以高血壓中后期患者居多，多表現為夜尿、疲倦乏力、腰痛，舌淡紅，苔黃，脈細等，以脾腎氣虛血瘀為主要證型，其次兼濕熱、水濕、濕濁等。楊霓芝教授認為祛除瘀血是高血壓腎病的治療關鍵。故在用藥方面多重用澤蘭、丹參、桃仁、延胡索、牛膝等活血藥物，配以女貞子、制何首烏補腎；黃芪、黨參、白術健脾益氣；血壓偏高者加白芍斂肝降壓，血肌酐較高者加大黃泄濁排毒。

3.4 新方分析本研究共得出4 個新方組合，結合臨床及文獻分析，其中3號方可用于CRF屬脾腎氣虛血瘀證兼血肌酐升高、蛋白尿明顯患者，4 號方可用于CRF 屬脾腎氣虛證兼濕熱患者，但臨床仍需結合患者癥狀、舌脈等辨證使用。

4 總結

楊霓芝教授主張以益氣活血法為核心治療CRF，認為脾腎兩虛為本，濕熱、水濕、濕濁為標，血瘀貫穿疾病發生發展全過程。按照其原發病又有所側重，CGN 患者多兼濕熱，臨床表現為蛋白尿、血尿，故多重用清熱利濕之品。糖尿病腎病及高血壓腎病患者除脾腎兩虛外血瘀較重，治療更偏重活血化瘀，糖尿病腎病在治療蛋白尿用藥方面重用補腎固縮之品。梗阻性腎病多因“石淋”起病，故補脾益腎同時兼顧通淋化石。

本研究利用“中醫傳承輔助平臺”分析楊霓芝教授治療CRF 及其按照原發病用藥情況。總結發現楊霓芝教授以“益氣活血”為治療大法的同時根據原發病的不同辨病、辨證，并總結其常用藥物、藥對及核心組合，以期為臨床治療CRF 提供更多治療思路。