疏調氣機法聯合桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的療效及其對血清T GF-β1、TSGF 的影響*

鄧星佑，林憶平，吳向農，李劍峰，張霞輝

1 云南省中醫醫院，云南 昆明 650021； 2 云南中醫藥大學第二附屬醫院，云南 昆明 650041

子宮肌瘤是婦科最常見的良性腫瘤之一，對于直徑較小、癥狀不嚴重的患者，以保守治療為主［1-2］。米非司酮是目前治療子宮肌瘤的首選藥物，可通過阻斷孕激素作用促進子宮肌瘤萎縮，減輕患者臨床癥狀［3］。近年來，中醫藥在子宮肌瘤治療方面顯示出良好的應用前景，臨床多項研究證實桂枝茯苓膠囊輔助治療可有效促進子宮肌瘤消退［4-5］。國醫大師張震教授疏調氣機學說理論認為氣機失調是腫瘤疾病的根本原因，疏調氣機有助于防治腫瘤發生發展［6］。此外，相關研究［7-8］指出轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）參與子宮肌瘤的發生發展，在療效評估方面具有良好應用價值?；诖?，本研究探討疏調氣機法聯合桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的療效及聯合治療對血清TGF-β1、TSGF 的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019 年8 月至2021 年3 月于云南省中醫醫院就診的135 例子宮肌瘤患者，依據1∶1 配對試驗原則，開展前瞻性研究，根據患者就診序號采用電腦隨機數字表法隨機分為對照A 組、對照B 組和聯合組，每組45 例。3 組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審查通過（2018-059）。見表1。

表1 3組患者基線資料比較

1.2 納入標準1）符合《子宮肌瘤的診治中國專家共識》［9］中子宮肌瘤診斷標準；2）未絕經；3）中醫證型為氣滯血瘀型［10］：月經異?；蚵┫虏恢?，少腹包塊，隱痛拒按，乳房脹痛，面色晦暗，舌暗紅，有紫斑，脈濡細，沉澀；4）肌瘤最大直徑＜5 cm；5）對本研究藥物已知成分無禁忌；6）近期未采用中藥、激素等治療；7）首次患病，無手術治療史；8）患者知曉本研究，已簽署同意書。

1.3 排除標準1）惡性腫瘤患者；2）嚴重消化系統疾病患者；3）合并宮頸炎、卵巢囊腫等其他生殖系統疾病者；4）妊娠或哺乳期女性；5）急、慢性感染性疾病患者；6）自身免疫性疾病患者；7）血液系統疾病患者；8）心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；9）精神疾病患者。

1.4 治療方法3 組均給予常規西藥治療，月經第2 天開始口服米非司酮片（廣州朗圣藥業有限公司，國藥準字H20113480，規格：25 mg×6 片）每次25 mg，每日1 次。在此基礎上，對照A 組采用疏調氣機法治療，疏調氣機湯方劑（國醫大師張震創）組成：茯苓15 g，柴胡10 g，川芎10 g，淫羊藿15 g，丹參10 g，郁金10 g，香附10 g，杭白芍12 g，枳實10 g，白術10 g，生甘草6 g，薄荷6 g；采用YJD13-GL 型自動煎藥機（北京東華原醫療設備有限公司）煎煮，留取藥汁300 mL，分早晚兩次溫服。對照B 組口服桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z10950005，規格：0.31 g×100 粒/盒），每次0.93 g，每日3 次。聯合組采用疏調氣機法聯合桂枝茯苓膠囊治療，治療方法同對照A 組、對照B 組，由于桂枝茯苓膠囊與疏調氣機湯中部分中藥重疊，因此對疏調氣機湯中重疊藥物適當減量（原劑量基礎上減少5 g）。3 組均持續治療3個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效［9］治愈：臨床癥狀基本消失，超聲檢查顯示子宮肌瘤消失；顯效：臨床癥狀明顯減輕，子宮肌瘤體積減少＞50%；有效：臨床癥狀好轉，子宮肌瘤體積減少25%～50%；無效，未達以上標準。

1.5.2 子宮肌瘤體積、子宮體積及子宮內膜厚度 采用Voluson E8型彩色超聲儀（美國GE公司生產）測量治療前后3 組患者子宮內膜厚度、子宮肌瘤和子宮體積（長、寬、厚），參照不規則橢球體公式計算子宮肌瘤與子宮體積。

1.5.3 中醫證候積分 采用4級評分法評估3組患者治療前、后中醫證候積分，包括月經異常、下腹脹痛、面色晦暗，0、1、2、3 分分別對應無、輕度、中度、重度。

1.5.4 血清指標 3 組患者治療前后血清雌激素指標，包括催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2），采集患者各時間段外周靜脈血6 mL，離心處理取血清，置于-70 ℃冰箱保存，由專業檢測人員統一檢測，取血清標本，采用放射免疫法測定血清PRL、LH、E2水平，試劑盒購自基蛋生物科技股份有限公司。3組患者治療前后血清氧化應激指標，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、晚期氧化蛋白產物（advanced oxidation protein products，AOPP），取血清標本，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清AOPP、MDA 水平，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司；采用黃嘌呤氧化酶法檢測血清SOD 水平，試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技有限公司。采用酶聯免疫吸附試驗測定3 組患者治療前后血清TGF-β1水平，試劑盒購自上海生物制品研究所；采用比色法檢測3 組患者治療前后TSGF 水平，試劑盒購自南京軒凱生物科技有限公司。

1.5.5 不良反應發生率 觀察3 組不良反應發生率，包括惡心、嘔吐、輕微潮熱、皮膚瘙癢。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件分析數據，計數資料以n（%）描述，采用χ2檢驗，計量資料采用±s描述，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效聯合組總有效率為97.78%，對照A 組、對照B 組分別為84.44%、80.00%，組間對比，聯合組總有效率高于對照A組、對照B組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 子宮肌瘤體積、子宮體積及子宮內膜厚度與本組治療前比較，3 組患者治療后子宮肌瘤體積、子宮體積均減小，聯合組較對照A組、對照B組小；子宮內膜厚度均增加，聯合組較對照A 組、對照B組增厚（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后子宮肌瘤體積、子宮體積及子宮內膜厚度比較（±s）

表3 3組患者治療前后子宮肌瘤體積、子宮體積及子宮內膜厚度比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；#表示與聯合組比較，P＜0.05

組別聯合組對照A組對照B組例數45 45 45子宮內膜厚度（mm）治療前6.91±1.75 6.72±1.68 6.83±1.71 0.140 0.870子宮肌瘤體積（cm3）治療前57.63±15.92 55.86±14.37 56.39±15.03 0.162 0.850治療后8.72±2.29*7.60±1.08*#7.81±1.05*#6.369 0.002治療后19.76±8.43*25.39±9.62*#26.01±10.22*#5.972 0.003治療后93.62±18.39*107.54±20.27*#109.64±21.05*#8.584＜0.001子宮體積（cm3）治療前143.81±26.53 142.16±25.74 141.85±26.45 0.073 0.930 F P

2.3 中醫證候積分3 組患者治療后月經異常、下腹脹痛、面色晦暗積分均較治療前降低，聯合組低于對照A組、對照B組（P＜0.05）。見表4。

表4 3組患者治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

表4 3組患者治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；#表示與聯合組比較，P＜0.05

組別聯合組對照A組對照B組例數45 45 45月經異常治療前2.52±0.48 2.46±0.45 2.39±0.51 0.825 0.441下腹脹痛治療前1.83±0.39 1.79±0.37 1.77±0.38 0.291 0.748治療后0.55±0.19*0.67±0.22*#0.69±0.25*#5.265 0.006 F P治療后0.71±0.26*0.87±0.33*#0.90±0.35*#4.711 0.011治療后0.59±0.20*0.71±0.26*#0.74±0.28*#4.573 0.012面色晦暗治療前1.65±0.32 1.62±0.29 1.59±0.31 0.430 0.652

2.4 雌激素指標與本組治療前比較，3 組患者治療后血清PRL、LH、E2水平均降低，聯合組低于對照A組、對照B組（P＜0.05）。見表5。

表5 3組患者治療前后雌激素指標水平比較（±s）

表5 3組患者治療前后雌激素指標水平比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；#表示與聯合組比較，P＜0.05

組別聯合組對照A組對照B組例數45 45 45 LH（mIU/L）治療前12.15±3.22 11.92±3.06 11.84±2.93 0.124 0.884治療后45.36±4.19*49.20±4.61*#50.06±4.83*#13.606＜0.001 PRL（μg/L）治療前14.20±2.96 13.87±2.85 13.65±2.77 0.421 0.657 F P治療后7.96±1.86*9.23±2.04*#9.56±2.21*#7.704 0.001治療后8.21±1.40*9.33±1.72*#9.65±1.84*#9.295＜0.001 E2（pmol/L）治療前57.36±5.71 56.89±5.46 55.76±5.68 0.964 0.384

2.5 氧化應激指標3組患者治療后血清SOD水平均較治療前升高，聯合組高于對照A 組、對照B組，血清AOPP、MDA 水平均較治療前降低，聯合組低于對照A組、對照B組（P＜0.05）。見表6。

表6 3組患者治療前后氧化應激指標水平比較（±s）

表6 3組患者治療前后氧化應激指標水平比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；#表示與聯合組比較，P＜0.05

組別聯合組對照A組對照B組例數45 45 45 AOPP（μmol/L）治療前40.45±8.67 39.79±8.48 38.75±8.19 0.463 0.630治療后4.36±0.65*5.08±0.72*#5.13±0.76*#16.504＜0.001 SOD（U/mL）治療前8.29±2.51 7.95±2.33 7.89±2.46 0.353 0.703治療后16.09±3.16*13.25±3.07*#13.10±2.95*#13.628＜0.001 MDA（nmol/mL）治療前7.31±1.12 7.18±1.05 7.09±1.08 0.469 0.627治療后14.37±6.21*21.53±7.59*#22.04±7.83*#15.767＜0.001 F P

2.6 血清TGF-β1、TSGF 水平3 組患者治療后血清TGF-β1、TSGF水平均較治療前降低，聯合組低于對照A組、對照B組（P＜0.05）。見表7。

表7 3組患者治療前后血清TGF-β1、TSGF水平比較（±s）

表7 3組患者治療前后血清TGF-β1、TSGF水平比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；#表示與聯合組比較，P＜0.05

組別聯合組對照A組對照B組例數45 45 45治療后45.89±6.47*50.23±7.14*#51.10±6.83*#7.539 0.001 F P TGF-β1（μg/L）治療前86.26±16.54 85.37±15.80 84.97±16.17 0.075 0.928治療后37.52±6.43*43.15±7.66*#44.07±7.39*#10.978＜0.001 TSGF（U/mL）治療前61.95±8.24 60.37±7.96 61.13±8.06 0.430 0.652

2.7 不良反應聯合組不良反應發生率為13.33%，對照A 組、對照B 組分別為6.67%、8.89%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表8。

表8 3組患者不良反應比較［n（%）］

3 討論

子宮肌瘤患病率近年來呈逐漸升高趨勢，患病群體以孕齡期女性為主，已成為影響女性身心健康的主要病因［11-12］。有研究［13］顯示，隨著子宮肌瘤患者病程延長，瘤體逐漸增大，甚至存在癌變風險，應盡早發現并清除。

臨床治療子宮肌瘤仍以西醫保守治療為主，常用藥物米非司酮是一種孕激素拮抗劑，主要通過作用于丘腦-垂體-卵巢軸發揮抑制孕激素分泌的作用，且能通過抑制糖皮質激素活性阻斷孕激素受體作用，下調孕激素、雌激素水平，從而促進子宮肌瘤萎縮［14］。但西藥治療存在一定副作用，且停藥后易復發，整體療效仍不理想。

子宮肌瘤屬中醫“癥瘕”范疇，主要由血瘀凝滯所致，以活血化瘀、扶正祛邪為治療原則［15］。桂枝茯苓膠囊是中醫活血、化瘀、消癥的常用藥物，源自張仲景《金匱要略》中桂枝茯苓丸方，此方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁等中藥組成，其中桂枝溫經散寒、活血通絡；茯苓利水補脾、安神寧心；牡丹皮、桃仁、芍藥活血化瘀；芍藥能養血和營、止痛、柔肝，諸藥合用共奏活血化瘀、調和氣血、軟堅散結功效［16］。相關研究指出［17］，桂枝茯苓膠囊中桂枝等中藥可抑制平滑肌細胞增殖，降低平滑肌細胞間質成分增生的風險，且能調節局部子宮肌瘤病灶組織區域的血流灌注，導致子宮肌瘤細胞發生缺血性損傷，從而促進子宮肌瘤萎縮、消退。本研究發現，子宮肌瘤患者常規西藥治療基礎上加用桂枝茯苓膠囊，治療總有效率達80.00%，而且可下調患者血清PRL、LH、E2水平，減輕患者臨床癥狀，是治療子宮肌瘤的有效藥物。

本研究發現，疏調氣機法輔助治療子宮肌瘤，能有效改善患者血清雌激素水平，減輕臨床癥狀。疏調氣機法是由國醫大師張震教授根據中醫藥理論研究所創，提出了“肝為主體，脾腎為兩翼”之“一體兩翼”疏調氣機的治療理念，以調達人體氣機，并創立了疏調氣機湯［18］。郭利華教授師從國醫大師張震，其認為氣機失調在多種疾病發生發展中普遍存在，亦是腫瘤形成之關鍵所在，通過疏調氣機法辨治腫瘤，可取得良好療效［19］。疏調氣機湯由茯苓、柴胡、川芎、淫羊藿、丹參等中藥組成，具有疏肝理氣、補益脾腎、調暢氣機、活血行血功效，且此方應用范圍廣，是疏調人體氣機失常的方藥。本研究首次將疏調氣機湯應用于子宮肌瘤的臨床治療，治療總有效率達到84.44%，表明疏調氣機湯也是治療子宮肌瘤的有效方法。現代藥理學研究表明，茯苓多糖有抗腫瘤作用［20］；丹參的活血化瘀作用與其有效成分丹參酮密切相關，能降低血液黏度，改善血液流變性［21］；白術中含有蒼術醇、蒼術內脂、蒼術酮等活性成分，且富含維生素A等，既能增強免疫力，提高自身抗腫瘤能力，又具有利尿、抗炎作用［22］。

本研究將疏調氣機法與桂枝茯苓膠囊聯合應用于子宮肌瘤的臨床治療中，結果發現二者聯合應用能進一步改善患者雌激素水平，抑制氧化應激反應，從而改善患者臨床癥狀，提高治療效果。桂枝茯苓膠囊的療效主要體現在活血化瘀、軟堅散結，而疏調氣機法以疏肝理氣、補益脾腎、調暢氣機為主，聯合治療可互為促進，從而增強療效。本研究還發現，疏調氣機法聯合桂枝茯苓膠囊能下調子宮肌瘤患者血清TGF-β1、TSGF水平。TGF-β1是一種調節細胞生長因子，參與細胞增殖、分化、遷移等過程，子宮肌瘤患者血清TGF-β1水平明顯升高，可促進疾病進展［23］。TSGF 是經典的特異性內皮細胞有絲分裂原和血管通透性誘導因子，能夠促進腫瘤血管增生，導致子宮肌瘤的發生、發展［24］。由此可見，疏調氣機法聯合桂枝茯苓膠囊能通過抑制TGF-β1、TSGF表達促進子宮肌瘤萎縮，且聯合應用未明顯增加不良反應發生率，且不良反應均為輕微反應，未對治療帶來明顯影響，具有良好安全性。

綜上所述，疏調氣機法聯合桂枝茯苓膠囊能下調子宮肌瘤血清TGF-β1、TSGF水平，改善患者雌激素分泌，抑制氧化應激反應，更有效改善患者臨床癥狀，且具有一定安全性，值得臨床推廣。但本研究仍存在一定局限性，如未探討聯合治療的遠期療效，今后將通過延長隨訪時間進行進一步觀察研究。