胰腺癌輔助治療和新輔助治療的思考

杜楠 魏妙艷 徐近

復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科 上海市胰腺腫瘤研究所,上海 200032

【提要】 胰腺癌的發病率逐年升高,其治療策略受到業內高度關注。目前胰腺癌圍術期藥物治療仍主要基于化療,且日趨規范,但仍有諸多懸而未決、尚無定論的問題,亟需進一步探討。隨著國內外胰腺癌領域的研究及精準醫學的發展,有望實現胰腺癌圍術期治療的精準化和個體化。

胰腺癌作為當前最致命的癌癥之一,發病率逐年升高,預計到2030年將成為癌癥死亡的第二大原因[1]。胰腺癌早期診斷困難,呈高侵襲性,確診時多處于局部晚期或合并遠處轉移,治療藥物極為有限,且療效欠佳,整體5年生存率僅約10%[2]。近年來,胰腺癌治療療效已取得一定程度的進展,但仍有諸多懸而未決、尚無定論的問題,亟需進一步探討。本文結合筆者團隊臨床實踐經驗及國內外胰腺癌領域的研究聚焦于對胰腺癌術后輔助治療和術前新輔助治療的思考,以期對臨床后續探索有所啟迪。

一、胰腺癌直接根治手術后的輔助化療

1．研究現狀:目前認為輔助化療對胰腺癌術后具有明確療效,能防止或延緩腫瘤復發轉移,提高患者術后生存率,應積極推薦術后輔助化療。回顧胰腺癌輔助治療的研究歷程,早在2008年CONKO-001的研究數據顯示[3],根治術后的胰腺癌患者中,與單純行觀察隨訪相比,接受吉西他濱單藥輔助治療6個月可提高總生存期和無疾病生存期(disease-free survival,DFS),5年總生存率分別為20.7%和10.4%,10年總生存率分別為12.2%和7.7%;中位DFS分別為13.4個月和6.7個月(P<0.001)[4]。該研究奠定了吉西他濱單藥輔助治療在胰腺癌術后的重要地位,并在后續的研究中得以證實[5]。一項針對胰腺癌術后輔助化療的Ⅲ期多中心臨床研究JASPAC-01[6]對比了吉西他濱和替吉奧的療效,結果表明,接受單藥替吉奧輔助治療的患者,其中位無復發生存期明顯延長,2年生存率達70%,對照組吉西他濱單藥為53%,且口服替吉奧患者生活質量有明顯改善。ESPAC-3研究[7]對比吉西他濱與5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)/亞葉酸鈣(leucovorin,LV)方案的輔助化療療效,兩組患者中位總生存期差異無統計學意義,分別為23.0、23.6個月,但5-FU/LV方案相關的嚴重不良事件較多。

隨后,聯合化療方案在胰腺癌輔助治療中的探索逐步開展。2017年,ESPAC-4研究揭示,吉西他濱聯合卡培他濱優于吉西他濱單藥,聯合治療的中位總生存期達到28個月,單藥吉西他濱為25.5(22.7～27.9)個月(P=0.032),支持“雙濱方案”作為胰腺癌術后輔助的標準治療方案之一[8]。

2018年,PRODIGE 24/CCTG PA.6研究結果的披露振奮人心,mFOLFIRINOX的總生存期達到了54.4個月,作為胰腺癌的術后輔助治療方案之一,成功寫入美國國立綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南。鑒于FOLFIRINOX方案的不良反應較多,對患者體力及耐受要求較高,臨床實際使用有一定限制,如美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～1分。隨著白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱方案在晚期胰腺癌一線治療安全性和療效的確認,APACT臨床研究[9]應運而生,旨在比較白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱對比單藥吉西他濱用于術后輔助的療效。最終結果于2022年落定,白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱方案未達到主要研究終點的DFS,但總生存期有延長,且T3期合并淋巴結轉移者更明顯,可在此類人群中作為輔助化療的備選方案。該方案目前尚未進入指南推薦,但在臨床實踐中仍有較多患者獲益。

目前NCCN指南推薦的優選輔助化療方案是mFOLFIRINOX和吉西他濱聯合卡培他濱,其他可選方案包括吉西他濱、5-FU/LV、卡培他濱,或基于以上藥物的放化療聯合。需注意因手術切緣陽性建議行放化療輔助治療時,應先行化療。中國抗癌協會(China Anti-Cancer Association,CACA)、中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、中國腫瘤整合診治指南推薦的輔助治療常用方案包括mFOLFIRINOX、吉西他濱聯合卡培他濱、吉西他濱、替吉奧、5-FU/LV等。

2．開始時機及治療周期:基于ESPAC-3研究的進一步分析表明,相比于早期開始輔助治療,完整接受6周期的輔助化療是影響胰腺癌術后患者預后的獨立因素。納入的985例患者中,68%完成了完整6周期的輔助化療。而化療開始時機延遲至術后12周,未對預后有顯著影響,并能夠為術后恢復留以充足的時間[10]。針對美國國家癌癥數據庫中7 548例Ⅲ期胰腺癌的回顧性隊列研究發現,相較于術后28 d內或59 d后接受輔助治療的患者,術后28～59 d內(即術后4～8周內)開始輔助治療的患者生存結局有所改善。與僅接受手術的患者相比,術后恢復緩慢的患者仍受益于術后12周以上開始的延遲輔助治療[11]。國內CACA指南推薦對于未行新輔助化療且術后身體恢復良好者,輔助化療應盡量在8周內進行。目前指南及臨床實踐均推薦對于胰腺癌根治術后體能狀態恢復較好的患者,輔助治療起始時間盡可能控制在術后8周內;體能狀態恢復較差的患者,輔助治療時間可以延至術后12周,但需盡可能完成足夠療程。

隨著精準醫學及液體活檢的發展,研究人員開始探索如何利用新靶標或生物標志物如循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)等,指導胰腺癌患者術后管理。移形表型CTC(transitional CTC, trCTC)是一組混合表達上皮或間充質表型的CTC,Javed等[12]學者發現術后未接受輔助化療或延遲接受輔助化療的患者中,如trCTC檢測陽性常提示無復發生存期較短;而對于及時開始輔助化療的患者,trCTC陽性與無復發生存期無關。此研究對當前胰腺癌術后輔助化療領域的個體化精準化實行有一定幫助。

3．患者獲益:Shaib等[13]評估了輔助化療對IA期(T1N0,腫瘤局限于胰腺,腫瘤長徑≤2 cm,淋巴結陰性)接受根治性手術的胰腺癌患者生存結局的影響。與未接受輔助化療比較,接受輔助化療的患者中位總生存期有顯著獲益(70.7個月比46.9個月,P=0.0001)。但對于腫瘤長徑<1 cm的患者,輔助化療似乎不能帶來生存獲益[14]。對于R1切除的胰腺癌患者,接受輔助化療后的生存率顯著提高。一項針對80歲以上老年胰腺癌患者的研究表明,與未接受輔助化療相比,接受輔助化療患者的中位生存期更長(12.7個月比17.2個月,P<0.001)[15]。

除化療外,迄今為止,放療、靶向及免疫治療在胰腺癌術后輔助治療中的地位仍未確立,其中,新型免疫治療方式,包括嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)、治療性腫瘤疫苗等,有望進一步提升胰腺癌輔助治療療效,變革胰腺癌輔助治療模式。筆者所在的復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科暨胰腺腫瘤綜合治療部正在開展多項術后輔助治療的臨床研究,以期為此領域增添新的研究數據和治療經驗。

二、胰腺癌的新輔助化療

1．方案選擇:手術切除為胰腺癌患者提供了治愈可能,但大多數患者初診即無法行手術根治,另一部分患者已被證明不獲益于直接手術切除[16]。近年來,胰腺外科醫師的理念受到了“當外科學遇到腫瘤學”的影響,開始對新輔助化療的理解逐步加深。新輔助化療目的是篩選出能獲益于根治性手術人群,消除潛在的微轉移病灶,提高R0切除率,降低淋巴結轉移率,最終延長患者生存。利用新輔助化療,可篩選出一部分快速進展的患者,避免不必要的手術。胰腺癌新輔助化療方案優選客觀緩解率(objective response rate,ORR)高的方案,體能狀態良好的患者可考慮FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX(ECOG評分0～1分)或NG方案(ECOG評分0～2分),針對上述兩種方案的2期臨床結果研究表明,FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案的客觀緩解率為31.6%,NG方案為23.0%,中位總生存期差異無統計學意義[17]。NAPOLI-3研究中,對照組為NG方案,試驗組將普通伊立替康替換為脂質體伊立替康,組合為NALIRIFOX方案,該方案在轉移性胰腺癌患者中顯示出更好的臨床療效,并轉化為生存獲益[18]。由此可期,未來NALIRIFOX作為FOLFIRINOX的“減毒增效”版方案,有望用于胰腺癌的新輔助治療領域。

胰腺癌的新輔助化療中,有時也可與放療聯合使用,有望提高交界可切除胰腺癌患者的生存率[19-20]。前瞻性隨機2期研究ESPAC-5評估了4種治療模式對交界可切除胰腺癌患者的療效[21],分為直接手術組、吉西他濱聯合卡培他濱新輔助治療2月組、mFOLFIRINOX新輔助治療2月組和基于卡培他濱的新輔助放化療組(放療總劑量50.4 Gy,每次1.8 Gy,共28次;卡培他濱830 mg/m2,2次/d),結果表明,4組患者的1年總生存率分別為39%、78%、84%和60%(P=0.0028)。相比于其他治療組,接受放化療新輔助治療后手術的患者淋巴結陽性率低。該研究證實,對于交界可切除胰腺癌患者行新輔助治療優于直接手術,新輔助治療組的1年生存率為77%,而直接手術組的1年生存率為40%(P<0.001)。目前開展有多項不同模式新輔助治療的臨床研究,如聯合靶向、免疫治療等,后續結果的陸續揭示將帶來更多循證醫學證據。

2．療效評估:目前評估新輔助化療療效的指征尚不穩健,主要基于實體瘤反應評價標準(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)的影像學評估及以CA19-9為主的生物學標志物評估。胰腺癌異質性強,微環境復雜,且富含間質,接受新輔助化療后,胰腺腫瘤周圍組織會產生炎癥反應及纖維化,即使新輔助治療有效,腫瘤大小及重要血管的受累范圍亦常無顯著變化,因此常規影像學常難以準確評估胰腺癌新輔助化療的效果及手術可切除性。CA19-9是影響胰腺癌新輔助化療后患者預后的獨立預測因素,治療后如CA19-9水平下降>50%,則提示較好預后;如能恢復至正常水平,則術后生存獲益更為顯著[22]。因此,如新輔助化療后CA19-9穩定或已降低,且影像學檢查未顯示明顯進展,則應行手術探查,尋求進一步手術根治機會。

病理學評估對于胰腺癌的新輔助化療療效評價、判斷預后及指導后續治療方案的選擇有重要價值。目前臨床多采用美國病理學會提出的腫瘤退縮分級(tumor regression grade,TRG)或改良優化后的評分系統,依據鏡下腫瘤退縮情況及癌細胞殘留進行分級,病理學評估為完全反應或接近完全反應者的預后明顯好于腫瘤殘余者。國際胰腺病理學組組織專家委員會牽頭制定的腫瘤應答評分(tumor response scoring,TRS)則重點評估新輔助化療后殘余的存活腫瘤負荷[23]。筆者建議大型胰腺中心應積極與病理科醫師協作,對新輔助化療后的病理學評估進行多中心回顧性分析,以期提出真正適用于我國臨床的評價體系。此外,循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)或微小殘留病灶檢測(minimal residual disease,MRD)作為潛在評估殘留腫瘤負荷的血清生物標志物,可能對于指導新輔助化療療效的評估有一定意義。Kitahata等[24]開展的前瞻性研究中,報道了55例接受新輔助化療后行手術切除的臨界可切除胰腺癌患者的ctDNA情況,發現術后ctDNA陽性是臨界可切除胰腺癌患者低生存率的重要預測因素。

三、胰腺癌新輔助化療后的輔助化療

1．可行性:真實世界中,部分胰腺癌患者術后恢復欠佳,無法在術后短期內開始輔助化療,僅約40%的患者能夠完成足夠周期的輔助治療。那么對于完成新輔助化療的患者,術后是否還需要接受輔助化療?該問題尚無統一定論。NCCN指南建議,輔助化療方案應根據其對新輔助化療的反應和其他臨床考慮選擇。

Sugawara等[25]學者開展的回顧性研究中納入2010至2018年間1 132例確診的胰腺導管腺癌患者,所有患者均接受了新輔助化療后行根治手術。結果表明,與未接受術后輔助化療的患者比較,輔助化療能顯著提高患者的生存獲益,這種獲益對于術后病理淋巴結陽性、切緣陽性的亞群則更為明顯。另一項研究結果[26]則有不同結論,認為新輔助化療后術后無論是否接受輔助化療,患者中位生存期差異無統計學意義。但亞組分析提示術后病理淋巴結陽性的患者,接受輔助化療與生存率的提高相關,中位總生存期提升1倍(26個月比13個月,HR=0.41,95%CI0.22～0.75,P=0.004)。Hammad等[27]進行的多中心研究結論則支持術后病理淋巴結陰性的患者,繼續行輔助化療仍有生存獲益,并認為神經浸潤陽性的患者也獲益于輔助化療。進一步對輔助化療方案進行分層分析,發現吉西他濱單藥和FOLFIRINOX方案輔助化療能夠提高淋巴結陽性患者的生存期,且FOLFIRINOX組獲益更佳。NorPACT-1(NCT02919787)[28]研究結論認為,新輔助FOLFIRINOX化療后繼續輔助化療并未改善患者總生存期,但可提高術后病理淋巴結陽性患者的存活率。Alliance A021806(NCT04340141)也正在評估圍術期化療與輔助化療的療效對比,其最終結論尚未公布。可見,雖然目前對于術前新輔助化療者術后行輔助化療的最終獲益仍在進一步研究中,但鑒于臨床實踐,仍建議此類患者行一定周期的輔助化療。

2．方案的選擇:新輔助化療后手術,術后輔助化療類似于“三明治”治療模式。領域內有數項研究針對此問題進行探討,并在術后輔助化療采取同術前新輔助化療相同的方案。2019年JSAP-05研究設計中,將可切除胰腺癌患者隨機分為2組。1組為2周期吉西他濱聯合替吉奧新輔助治療后行手術,術后跟進4周期替吉奧輔助化療(三明治模式);另1組為直接手術后進行4個周期的替吉奧輔助治療,2組的中位總生存期分別為36.7、26.6個月(P=0.015)[29]。SWOG S1505研究[30]旨在評估可切除胰腺癌患者接受3周期mFOLFIRINOX或NG新輔助化療,術后接受3周期相同輔助化療治療的安全性和有效性,主要研究終點為中位總生存期,結果表明FOLFIRINOX組和NG組中位總生存期分別為22.4、23.6個月,證明兩種化療方案的療效相似。NEONAX研究[31]則選擇白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱方案,對比圍術期“三明治”治療模式(術前2周期和術后4周期)和輔助化療組(6周期)療效,結果表明,兩組均未達到預設的18個月DFS。次要研究終點為中位總生存期,分別為25.5、16.7個月,即新輔助及輔助化療治療的策略改善了可切除胰腺癌患者的生存期。該研究同時提出可切除胰腺癌新輔助化療的最佳持續時間,但仍有待探討。2020年,PREOPANC研究[32]納入了可切除和臨界可切除胰腺癌患者,對比了新輔助放化療和直接手術后輔助化療的獲益,新輔助放化療組包括接受3周期的吉西他濱聯合放療,術后再進行4周期的吉西他濱輔助治療;直接手術組為術后吉西他濱輔助化療6周期。結果表明,針對全人群分析,2組的主要研究終點中位總生存期差異無統計學意義,而長期隨訪后發現,新輔助放化療組的5年總生存率為20.5%,顯著高于直接手術組的6.5%(P=0.025)[33]。在預定義的亞組分析中,對于最終接受手術切除并開始術后輔助治療的人群,其中位總生存期達到35.2個月,顯著高于直接手術后行輔助化療組的19.8個月(P=0.025)。針對可切除胰腺癌的亞組分析顯示,兩組患者的中位總生存期、DFS和R0切除率差異無統計學意義。

2021年,PREOPANC-2納入荷蘭19個中心共375例可切除或臨界可切除胰腺癌患者,隨機分為基于FOLFIRINOX的新輔助化療和基于吉西他濱的新輔助放化療兩組。新輔助FOLFIRINOX組術前接受8周期化療后直接手術,術后不進行輔助治療;基于吉西他濱的新輔助放化療組術前接受3周期的吉西他濱聯合低分割放療,術后行4周期吉西他濱輔助治療,主要研究終點為總生存期,次要研究終點為手術切除率和嚴重不良事件發生率。中位隨訪41.7個月后,2023年歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)公布了陰性結果,研究終點均未達到,未能證實基于吉西他濱的聯合放化療新輔助方案較FOLFIRINOX更優越。然而,結合前述,新輔助治療的重點是在患者能夠耐受的前提下,最大限度提高總生存期。對于體力狀態良好的患者,前移至新輔助治療階段應用更強效的方案,如FOLFIRINOX,獲得更佳臨床獲益的機會可能更大;從另一方面看,兩種方案在療效與安全性相似的情況下,吉西他濱聯合放療的療程相對更短,對于部分患者也可作為選擇之一。2023年新開展的PREOPANC-3(NCT04927780)研究[34]比較了可切除胰腺癌患者術前8周期mFOLFIRINOX術后4周期輔助化療組與直接手術后行12周期mFOLFIRINOX輔助化療組的療效,其結果令人矚目期待。PRODIGE01-PANACHE48[35]將可切除胰腺癌患者隨機分配至新輔助FOLFIRNOX、FOLFOX組或直接手術組。新輔助化療組中,先行4周期FOLFOX或mFOLFIRINOX新輔助化療,術后接受為期4個月的輔助化療(總持續時間為6個月);對照組為術后進行6個月的輔助化療,1年總生存期的主要終點在組間差異無統計學意義,1年總生存率分別為84.1%、71.8%和80.8%,相應的中位無事件生存期分別為12.4、11.0和9.2個月。長期結局尚不清楚[36]。

然而,在臨床實踐中,部分患者術后并不獲益于與術前相同方案的輔助治療,此外,新輔助化療持續的毒性累積等均影響后續輔助化療方案的選擇[37]。結合病理學評價的小樣本回顧性研究表明,近35%的胰腺癌患者對新輔助化療反應較差或無反應,提示應接受不同于新輔助化療方案的術后輔助治療。在確定理想的新輔助化療方案的研究中,未來的試驗應設計以新輔助化療的病理治療效果為指導之一,來確定最佳的術后輔助化療方案。

四、小結與展望

綜上所述,胰腺癌的治療策略受到業內高度關注,圍繞可切除或臨界可切除胰腺癌新輔助及輔助治療正開展廣泛的臨床研究,以期為圍術期治療提供高級別循證醫學證據,形成更為清晰明確的指南共識。當前,胰腺癌圍術期藥物治療仍主要基于化療,且日趨規范。隨著精準醫學的發展,有望實現胰腺癌圍術期治療的精準化和個體化。對于早期可切除胰腺癌,術后聯合新型免疫治療有望提高生存率;對于有特定基因突變的亞群,術前新輔助化療聯合靶向藥物,可能進一步提高總生存期和手術切除率。同時,需要與病理學家和分子檢測專家共同合作,結合術后病理應答、ctDNA、CTC等重要工具,指導術后治療方案的選擇及持續周期,密切監測疾病復發風險,或建立綜合模型,對術后復發風險進行分層,以采取不同的治療和隨訪策略。整體而言,胰腺癌的綜合診治需要多學科共同參與,亟需加快基礎醫學和臨床研究的轉化,形成閉環,最終指導臨床實踐,獲益于廣大患者。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突