烏梅丸治療侖伐替尼藥物相關腹瀉的臨證探討*

薛琴，方文巖，陸丘，陳軍

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床研究中心，天津 300381；3.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴陽 550001）

隨著腫瘤分子生物學的不斷發展，腫瘤的研究熱點逐漸從細胞水平轉變到分子水平。分子靶向藥較傳統細胞毒性藥物而言，因其高選擇性、獲益率更優、毒性更小的優勢被多個瘤種的指南推薦使用。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，被批準為不可切除肝癌的一線靶向藥，能顯著延長生存期，為中國肝癌治療開啟新篇章。然而新的臨床挑戰隨之產生，如獲得性耐藥、不同級別的消化系統及血液系統不良反應。多種靶向藥均會帶來不同程度的腹瀉，據報道：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）腹瀉總體發生率在9.5%～95.2%[1]。REFLECT 試驗[2]探索了侖伐替尼一線治療不可手術肝癌的有效性和安全性，報道了99%的患者至少發生過一次不良反應，腹瀉的發生率為39%，僅次于高血壓（45%）、乏力（44%）。8%使用侖伐替尼的患者因不耐受腹瀉而減量或中斷用藥。在程度上，腹瀉分為劑量限制性和非劑量限制性，劑量限制性腹瀉需要調整靶向藥劑量甚至停用靶向藥，對于非劑量限制性腹瀉采用洛哌丁胺之類的止瀉藥，目前并沒有特效藥物。腹瀉的機制可能與小腸黏膜功能障礙、病原微生物感染、腸道菌群紊亂有關[3-7]。

中醫對于靶向藥相關腹瀉還沒有具體的病名，將其歸在泄瀉范疇。《傷寒論》中多見“下利”字眼，根據患者的典型證候進行綜合辨證，發現晚期肝癌患者服用侖伐替尼導致的藥物相關腹瀉，往往在大便不成形的同時伴有四末欠溫、情志不遂，結合腫瘤患者整體屬虛，局部屬實的邪正關系，加之病程較久，正邪交爭，深入厥陰。因此本文從厥陰探討侖伐替尼相關腹瀉。《傷寒論》338 條：蛔厥者，烏梅丸主之，又主久利。烏梅丸不僅可以治療蛔厥、久利，現代醫家將其作為厥陰病主方，靈活運用到呼吸、消化、心身等多個系統疾病，療效顯著。基于方證相應理論，論述烏梅丸從通陽和陰、調和寒熱、疏肝和脾多維度契合病機，具體闡述如下。

1 中醫角度認識靶向藥所致腹瀉

1.1 靶向治療與方-證的比較 靶向藥突破了以往從細胞層面上殺瘤，通過特異性地作用于驅動腫瘤發生發展過程中的關鍵靶點，從而達到抑瘤的目的。不同的瘤種會有相同的基因驅動程序，同一瘤種也會有不同的驅動程序。類似于中醫的“同病異治”與“異病同治”，靶向治療體現了精準醫學的理念，它是從微觀上辨基因、辨靶點。然而，靶向藥耐藥與不良反應的問題發生，可見腫瘤疾病的復雜性與異質性，僅靠靶向治療是難以長期遏制腫瘤。中醫藥提倡整體觀念，厘清疾病發生發展的主次要矛盾，審證求因，方證相對。中醫的“證”是從宏觀上辨病機、辨正邪關系。方證相對的核心在于病機的動態把握，不是單純的一方對一證。中西醫出發點不同，但均體現了個體化的診療內涵。然而，靶向藥耐藥與不良反應的問題發生，賦予中醫藥介入腫瘤治療的契機，中藥聯合靶向治療來提高靶向治療的有效性和安全性是腫瘤治療新時代的課題。

1.2 靶向藥相關腹瀉之病因病機 中醫古籍關于“瀉”的記載有“泄瀉”“飧瀉”“濡瀉”“洞泄”等，從病名可以看出腹瀉的發病特點，有傷于風者，有傷于食者，有傷于濕者，有傷于寒者……對于靶向藥相關腹瀉，現代醫家進行了大量的實踐與探討。其發病大抵歸于“體虛”和“藥毒”[8]。體虛指的是脾胃中州斡旋無力，藥毒指的是在中醫理論指導下，靶向藥對腫瘤患者的較為峻猛的偏性。孫建立等[9]通過對吉非替尼聯合中醫治療，納入89 例肺癌患者，采用自身前后對照的方法，提出靶向藥偏熱，治療后證型多轉化為熱毒傷陰、余毒未凈。王笑民[10]認為靶向藥屬苦寒攻伐之品，傷及脾陽。范振佳等[11]數據挖掘肺癌EGFR-TKIs 相關腹瀉的46 例處方，推測病機為氣陰兩虛、脾虛濕蘊。正氣不足，而后邪氣逐漸盤踞，逐漸形成腫瘤。“魄門亦為五臟使，水谷不得久藏”，魄門啟閉受五臟之氣的調控，五臟調和則魄門啟閉有序。五臟之氣不調，則魄門啟閉失序，發為腹瀉或便秘。魄門失約可由五臟之氣不和所致，臨床應仔細審查腹瀉之因。靶向藥所致腹瀉，病性屬虛、屬寒，藥毒久稽于本虛之體，攻伐中焦脾胃，脾胃運化失職，水谷不經過中焦腐熟運化，徑直趨于大腸，發為腹瀉。

1.3 從厥陰論治侖伐替尼藥物相關腹瀉 晚期肝癌患者服用侖伐替尼引起的腹瀉，證候特點為大便次數多甚或水樣便、四肢厥冷、郁郁寡歡。病機十九條里講“諸厥固泄，皆屬于下”，提示手足厥、二便固攝不通或泄利不禁的病證，病機大多屬于下部的病變，王冰注釋“下”為下焦。下焦如瀆，主司排泄代謝廢物，降濁氣以升清氣。晚期肝癌患者下焦氣化不利，疏泄不及則糟粕無以排出，泄之太過則魄門失約，久瀉不愈，傷陰耗氣，故表現為大便稀溏，乏力羸弱，舌淡暗苔少津。“厥者，陰陽氣不相順接。”四肢厥冷是陰陽氣不相順接的外在表現。“陽氣者，精則養神，柔則養筋”。陽氣充實則人精神飽滿，陽氣衰微則人精神低落。中焦氣機降之有余而升之不足，內有癌瘤積聚，氣血運行不暢，故表現為面色少華。綜上，晚期肝癌患者邪氣有余，下焦陽氣虛羸，不耐靶向藥攻伐，初期傷及脾陽，發為泄瀉。久病傳變在里之三陰經，陰陽兩虛，而至厥陰。

厥陰為六經傳變之末，《傷寒論》厥陰病提綱證“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止”。由該條文可知當疾病進展至厥陰經，處于一種陰陽俱虛的狀態，胸中宗氣不能上達布散津液，表現為陰虛燥熱的消渴證。厥陰經本臟屬肝，肝體陰而用陽，厥陰經虛寒則少陽不升，相火內郁，表現為情志不遂。肝木橫克脾土，中焦失于溫養，脾虛水谷不化反蘊成濕，表現為腹瀉不止。不同于少陰病陽虛的五更瀉與太陰病陽虛的食后腹瀉，侖伐替尼相關腹瀉證候多表現為虛、寒、郁的特點，將其歸屬在厥陰病。厥陰為闔，陰陽交接之轉機，內寄少陽相火，厥陰經氣調和則少陽氣機升發有根，氣機舒展則清陽濁陰升降有序，腹瀉乃愈。

2 烏梅丸方證契合靶向藥所致腹瀉

經典名方烏梅丸全方共有12 味藥，《醫宗金鑒》謂：此藥之性，酸辛甘苦，寒熱并用，故能解陰陽錯雜，寒熱混淆之邪也。看似性味各執一端，配伍雜亂無章，實則和法之代表方。

2.1 通陽和陰布精微 烏梅丸原方記載烏梅三百枚，《本草崇原》謂烏梅“得東方之木味，放花于冬”，能在凌冬開花，可見其秉承陰化陽之勢，經苦酒炮制其味酸澀更甚，收斂力宏，又能救久瀉之陰。黃連、黃柏苦寒燥濕，兼能解毒，沉降浮游之相火，使相火歸位。陰得陽助則化源無窮，故又取意大建中湯合四逆湯，兼顧脾腎之先后天陽氣，助下焦陽氣燥化，啟陰化陽之功。當歸、細辛、桂枝辛溫之品，通行十二經，一者驅血分之寒出氣分，兩者引熱藥入厥陰以溫肝陽，如此能使陰陽相貫，如環無端，肢厥得解。以“烏梅”為方名，重視烏梅的用法，即引藥入厥陰肝經，臨床用量一般以30 g 起步。全方集酸、苦、辛、甘于一方，辛甘化陽，酸苦和陰，通陽和陰，意有“從陽引陰，從陰引陽”之法。陰陽和則“水精四布，五經并行”，下利止，手足溫，陽氣復。《傷寒論淺注補正》曰：“正謂其通陽和陰，以成其氤氳摩蕩之和風，則氣血無病也。”

2.2 調和寒熱治中州 癌瘤形成的內因在于本虛，內生陰邪，伏藏日久，靶向藥苦寒傷陽，脾陽不運水濕，則水濕獨驅于下，腹瀉“虛寒”重，“郁熱”輕，中焦樞紐失于斡旋，水谷津液不經過脾胃運化，而直趨腸道，下迫肛門，表現為水樣便。久瀉之人多表現體型羸瘦，難于御邪，不耐寒熱。烏梅丸寒熱共用，用辛熱之附子、蜀椒、生姜、桂枝、細辛通陽化濕，黃芩、黃連、黃柏苦寒燥濕為佐制，白蜜和黨參益氣護中焦，以藥性的寒熱偏頗來糾正人體的寒熱不調，辛開苦降，和解寒熱。

2.3 疏肝和脾暢氣機 鑒于靶向藥相關腹瀉病程較久，本體虛弱，癌瘤內耗陽氣，其在陽氣虛餒的臟寒基礎上，內有相火郁熱。烏梅丸能溫肝陽、泄郁火、安中土來調暢情志。葉天士善用烏梅丸治療少腹癥瘕，《臨證指南醫案》言：“素有瘕聚之形……初起或理氣獲效久發中衰……議疏肝木，安土為法。”認識到肝癌患者多有情志憂愁惱怒，若中焦虛弱，著重“疏肝安土”之法，以調暢氣機。

3 典型病案

患者男性，41 歲，2022 年1 月3 日初診：主訴：乏力進行性加重1 年，腹瀉2 周。現病史：1 年前因乏力進行性加重，伴有身目黃染，食欲減退，體質量近3 月下降10 kg，經外院系統檢查確診為肝內膽管癌，局部治療行經皮肝穿刺膽道引流術，術后GC方案（吉西他濱+卡鉑）聯合侖伐替尼化療聯合靶向治療4 周期。末次治療時間：2021 年12 月20 日。現癥：消瘦，面萎，鞏膜輕度黃染，腹瀉，每日約3～5 次，水樣便，肢冷畏寒，引流膽汁清亮無沉渣。舌淡暗苔白，脈沉細。西醫診斷：晚期膽管癌；中醫診斷：積病（厥陰虛寒，兼有郁熱證）。治以益氣溫陽，疏肝調脾。處方：烏梅30 g，黃柏6 g，細辛3 g，黃連5 g，干姜6 g，人參（先煎）10 g，黨參15 g，附子（先煎）10 g，花椒5 g，桂枝15 g，當歸10 g，黃芪30 g，炒六神曲10 g，夏枯草15 g，貓爪草15 g。7 劑，水煎服，早晚溫服，每日1 劑。

1 月10 日2 診，大便較前成形，自覺氣力增，四肢溫，舌淡苔白，脈沉弦。前方加地榆15 g，山藥15 g。14 劑，水煎服，服法同前。

2 月27 日3 診：腹瀉止，體力尚可，自述近1 月體質量未減輕，故繼行原化療聯合靶向方案治療第7 周期。現癥：晨起偶有面腫，自汗多，納寐可，便調，舌紅暗苔根黃膩，脈沉弦細（左關、尺尤甚）。當日化驗檢查：血常規：紅細胞計數（RBC）：3.48×1012/L，血紅蛋白（HGB）：108 g/L。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）：67 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）：51 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）：109 U/L。前方加白術10 g，白芍10 g。14 劑，水煎服，服法同前。后每月間斷門診調方，腹瀉未再發生，一般狀況良好。

按語：本例患者正值年輕力壯之時罹患惡性腫瘤，身心備受打擊，經過化療聯合靶向治療，因腹瀉難耐遂來求助中醫。初診時，觀其神情，氣怯神懦。膽管癌病情控制良好，鞏膜僅有輕度黃染。雙手欠溫，大便不成形，清水樣，結合舌脈，辨其病機為厥陰虛寒兼有郁熱，積陰之下，必有伏陽，予烏梅丸通陽和陰，補氣不忘磨積，黃芪基礎上佐神曲、夏枯草、貓爪草散結消積。1 周后復診，四末厥象減輕，效不更方，調方加地榆、山藥補肝脾之陰，《本草崇原》載地榆稟厥陰木火之氣，能滋肝臟之血。山藥補三陰，治虛損，能補能斂，欲于陰中求陽。三診時，患者信心大增，自述服前方1 周后腹瀉已止，納寐可，體力狀況良好，能堅持完成后續化療聯合靶向治療。此次就診因自汗較多，加白術、白芍健脾和肝，調和營衛。此案例抓住“肢厥”“水樣便”“情志不遂”核心證候，結合舌脈，運用烏梅丸加減方契合病機，療效可觀。

4 小結

侖伐替尼相關腹瀉多表現為大便的次頻和或質稀，長期腹瀉可導致水電解質平衡紊亂和營養不良，嚴重影響患者的日常生活，甚至會停藥，影響靶向藥療效。本文分析了侖伐替尼相關腹瀉屬寒熱虛實錯雜，伴有陽氣虛餒的氣郁。烏梅丸能從氣機升降、寒熱陰陽、五行生克多個維度切中病機，與侖伐替尼聯合治療能增效減毒，同時還可以改善患者的抑郁狀態。然而，尚且需要大樣本、多中心臨床數據來調查烏梅丸在真實世界中改善侖伐替尼相關腹瀉的有效性，找準優勢人群，精準發揮中醫藥聯合靶向藥增效解毒作用。還需探索烏梅丸能否“先安未受邪之地”，在使用靶向藥之前，預防性給藥，調節腸道內環境，以期更好地發揮中醫藥在腫瘤靶向治療患者全程管理的優勢，提高靶向治療的有效性和安全性。