針灸干預腦卒中后認知障礙的系統評價再評價＊

夏嫚澤，銀子涵，陳正紅，張欣悅，李雅琴，趙 凌，梁繁榮＊＊

（1.成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075；2.四川省針灸臨床醫學研究中心 成都 610075）

腦卒中后認知障礙（Post stroke cognitive impairment，PSCI）是指腦卒中事件發生后以認知障礙為最突出的臨床表現且持續6 個月以上的一種疾病[1]。研究顯示PSCI 發病率為24%-53.4%[2]，且PSCI 患者的死亡率顯著高于無認知障礙的腦卒中患者[3]。同時，隨著PSCI的致殘率上升，家屬照料壓力也隨之激增，該病給家庭與社會帶來了沉重的經濟負擔[4]。目前治療PSCI的藥物療法主要是膽堿酯酶抑制劑和非競爭性的N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑[1]。但有研究表明其存在失眠、焦慮、惡心、腹瀉等一系列不良反應[5]。因此，亟需尋找其他療法以起到增效減毒的作用。

針灸作為一種有效、安全、綠色、經濟的治療手段，被廣泛的應用于臨床疾病的治療。近年來已有較多Meta 分析/系統評價（Meta-Analyses/Systematic Reviews，MAs/SRs）表明針灸療法對于治療PSCI 具有優勢[6-7]。然而，MAs/SRs 作為最高級別循證證據[8]，雖可為臨床決策提供依據，但其中的低質量MAs/SRs 亦可誤導臨床決策。而系統評價再評價可綜合評估MAs/SRs 的質量，以指導臨床決策[9-10]。因此，本項再評價將運用PRISMA 量表、AMSTAR 2 量表以及GRADE 系統分別對本次所納入的MAs/SRs 進行報告質量、方法學及證據質量等級評價，為針灸治療腦卒中后認知障礙的方案選擇提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計

基于隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的針灸治療PSCI的中英文MAs/SRs被納入。

1.1.2 研究對象

PSCI 患者（目前暫無明確的診斷金標準，但可參考：有明確的腦卒中事件，并于腦卒中事件發生后6個月內出現認知損害[1]）、年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施

試驗組：針灸/針灸聯合其他治療，如：認知訓練、改善記憶相關藥物（多奈哌齊、尼莫地平）、卒中單元治療（降壓、降糖、抗凝）；對照組：藥物、康復治療、基礎治療、假針刺等。

1.1.4 結局指標

簡明心理測評量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知測評量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、聽覺事件相關電位（P300）潛伏期、P300 振幅、總有效率、日常生活活動能力量表（Activities of daily living，ADL）、長谷川 癡呆量表（Hasegama’s dementia scale，HDS-R）、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）、不良事件、血漿皮質醇水平等。

1.2 排除標準

未被明確診斷為PSCI；其他類型的原始文獻被排除，如：動物實驗、隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等針灸治療PSCI的中英文MAs/SRs。

1.3 檢索策略

以針刺、灸法、針灸、電針、溫針、頭皮針、耳針、穴位敷貼、穴位埋線、認知障礙、認知損害、認知損傷、認知功能、認知紊亂、癡呆、智能減退、輕度神經認知障礙、中風、腦梗死、腦出血、腦血管意外、腦栓塞、腦血栓、蛛網膜下腔出血、腦卒中、系統評價、系統綜述、薈萃分析、Meta 分析等為中文檢索詞。以Acupuncture、Moxibustion、Acupuncture-moxibustion、Electroacupuncture、Acupoint、Warm needling、Moxa Needle、Scalp Needle、Ear acupuncture、 Acupoint Application、 Acupoint embedding、Auricular acupuncture、Cognitive Dysfunctions、Cognitive Impairment、 Post-stroke、 hemorrhage、cerebrovascula、cerebral hemorrhage、apoplexy、CVA、Systematic review、Meta-Analysis 等為英文檢索詞。用“或（or）”、“并（and）”連接腦卒中后認知障礙的病名，進行結果中檢索；用“或（or）”、“并（and）”連接針灸的名稱；用“或（or）”、“并（and）”連接系統評價和Meta 分析，再次使用在結果中檢索，不同數據庫的檢索策略略有所不同，據實際情況進行調整。對CNKI、WF、VIP、Sinomed、Embase、PubMed、Cochrane Library 等7個數據庫進行檢索，檢索日期截止至2022 年2 月20日。中文和英文的檢索方式類似，以PubMed 為例，其具體檢索策略如下。

#1 ＂Cognitive Dysfunction＂[Mesh]

#2 ＂Cognitive Dysfunction*＂ [Title/Abstract] OR

＂Cognitive Impairment*＂ [Title/Abstract] OR ＂Mild

Cognitive Impairment*＂ [Title/Abstract] OR ＂Mild

Neurocognitive Disorder*＂ [Title/Abstract] OR ＂Cognitive

Decline*＂ [Title/Abstract] OR ＂Mental Deterioration*＂

[Title/Abstract] OR ＂dementia＂ [Title/Abstract] OR

＂Cognitive Impairment non dementia＂ [Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 ＂Stroke＂ [Title/Abstract] OR ＂hemorrhage＂[Title/

Abstract] OR ＂cerebrovascular＂[Title/Abstract] OR

＂cerebral hemorrhage＂[Title/Abstract] OR ＂Post-stroke＂

[Title/Abstract]OR ＂apoplexy＂[Title/Abstract] OR ＂CVA＂

[Title/Abstract]

#5 #3 AND #4

#6 ＂Acupuncture therapy＂[Mesh] OR ＂Moxibustion＂[Mesh]

#7 ＂acupuncture therapy＂[Title/Abstract] OR ＂acupuncture＂

[Title/Abstract] OR ＂acupuncture-moxibustion＂[Title/

Abstract] OR ＂meridian*＂[Title/Abstract] OR ＂acupoint*

＂[Title/Abstract] OR ＂warm needling＂[Title/Abstract] OR

＂warm acupuncture＂[Title/Abstract] OR ＂acupuncture

plus moxibustion＂[Title/Abstract] OR ＂moxibustion＂

[Title/Abstract] OR ＂electronic acupuncture＂[Title/

Abstract] OR ＂electro-acupuncture＂[Title/Abstract] OR

＂electroacupuncture＂[Title/Abstract] OR ＂fire acupuncture＂

[Title/Abstract] OR ＂auricular needle＂[Title/Abstract]

OR ＂scalp needle＂[Title/Abstract] OR ＂abdominal

needle＂[Title/Abstract] OR ＂wrist ankle needle＂[Title/

Abstract] OR ＂triple puncture＂[Title/Abstract] OR

＂dry needle＂[Title/Abstract] OR ＂needle＂[Title/Abstract]

OR ＂body acupuncture＂[Title/Abstract] OR ＂manual

acupuncture＂[Title/Abstract]

#8 #6 OR #7

#9 ＂Systematic Review＂ [Publication Type] OR ＂Meta-

Analysis＂ [Publication Type]

#10 #5 AND #8 AND #9

1.4 文獻篩選與資料提取

由2 名研究員（夏嫚澤，銀子涵）通過背靠背方式獨立進行文獻檢索以及資料提取，具體方法如下：2 名研究員分別獨立進行文獻檢索并使用NoteExpress 對所檢索文獻進行去重，再通過閱讀文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對剩余的文獻進行全文下載和閱讀，篩選出符合納入標準的文獻并進行數據提取。數據提取內容為標題、作者、文獻數量、發表年份、病例數量、干預措施、結局指標、PRISMA、AMSTAR 2、GRADE 等。若原始資料不完整，盡量聯系作者獲取信息予以補充。最后2 名研究員將所提取的數據進行交叉核對。如遇分歧，則咨詢仲裁員以協助確定。

1.5 評估方法

1.5.1 方法學質量評估

AMSTAR 2量表是在AMSTAR 量表的基礎上修改而成，具有更加全面評估方法學質量的優點。AMSTAR 2 量表一共包含了16 個條目，分別用“是”“否”“部分是”對各條目進行相關評估，并且其中條目2、4、7、9、11、13、15為關鍵條目[11]。

1.5.2 報告質量評估

PRISMA聲明清單是通過27個條目的報告完整度來對研究的報告質量進行評級。對于MAs/SRs 而言，每個條目完整報告則計1 分，部分報告則計0.5 分，未報告則計0分；滿分為27分，≤15分則表明該研究報告有相對嚴重的信息缺陷，15-21 分則表明該研究報告有一定缺陷，21-27分則表明該研究報告相對完整[12]。

1.5.3 證據質量評估

GRADE 系統是從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個方面來對MAs/SRs 的結局指標進行證據質量評估。對于RCT 而言，其評級原則為：若以上5 方面中不降級則為高級；若以上5 方面中任意一方面降一級則為中級；若以上5方面中降兩級則為低級；若以上5方面中降三級及以上則為極低級[13]。

以上過程由2 名研究人員分別獨立評估完成，最終交叉核對，如遇分歧，則咨詢仲裁員以協助確定。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻97 篇，通過NoteExpress 去重44 篇后，剩余53項研究。通過閱讀標題和摘要初步篩除21篇，其中干預措施為非針灸的有15 篇；治療疾病非PSCI的有6 篇。通過對剩余文獻全文的閱讀，篩除14 篇，其中文獻類型非MAs/SRs 的有12 篇；在MAs/SRs 中納入非RCT的有1篇；無法獲取全文的有1篇[14]。最后符合標準的文獻有18篇，故用于系統評價再評價的文獻共18篇。文獻篩選細節見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的一般情況

所納入的18 篇文獻中[15-32]，14 篇為中文[15,19-21,23-32]，4 篇為英文[16-18,22]。其中16 篇是 期 刊論文[15-19,21-31]，2 篇為學位論文[20,32]，發表時間均在2010-2021 年。目前有1 篇文章單獨使用Jadad 評分量表[20]，1 篇文獻同時采用Jadad、Cochrane 工具[26]，16 項研究僅采用Cochrane工具[15-19,21-25,27-32]，治療組干預措施為針刺、頭皮針、電針等，而對照組則為康復訓練、常規治療、藥物治療等。89%（16 篇）的研究表明針灸治療腦卒中后認知障礙較對照組具有統計學差異，11%（2 篇）的研究表明針灸治療腦卒中后認知障礙較對照組不具有統計學差異，詳見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.3 方法學質量評估

通過對本項研究中納入的18 個MAs/SRs 的方法學質量評估，其結果顯示：納入的18 項MAs/SRs 的總體方法學質量低，其中方法學質量高、中均為0 篇；方法學質量為低的有1 篇[16]；方法學質量為極低的有17篇[15,17-32]。

關鍵條目報告中缺失較大的有：條目2（5.5%），條目7（0%），條目13（22.2%）；主要原因如下：①只有1 篇[16]在評價前進行了計劃注冊并有編號；②只有4篇[16-18,29]在對每個研究結果分析時納入了研究的偏倚風險；③均未在進行檢索時咨詢相關領域的專家；④有6 篇[20,25-28,31]未對小樣本研究發表偏倚存在的可能性及其影響的嚴重程度進行描述。

非關鍵條目中缺失較大的有：條目3（0%），條目10（0%），條目12（22.2%），條目16（16.6%）。主要原因如下：①所有研究均未對納入RCT 的原因進行說明；②所有研究對納入研究的特征的報告描述不完全；③所有研究均未對納入文獻的資金資助進行說明；④未完全評估納入研究的偏倚風險對MA 的影響。詳見表2。

2.4 文獻報告質量評估

采用PRISMA 工具評估文獻報告顯示，1 篇[29]報告評 分15 分 以 下，16 篇[15,17-28,30-32]報 告 評 分15-21 分，1 篇[16]報告評分21-27 分，無滿分的報告。PRISMA 聲明中每個條目報告完整度≤50%時則認為該條目報告較為欠缺。條目報告信息主要欠缺的有條目2（結構式摘要）（44.73%）；條目24（方案和注冊）（5.5%）；條目14（研究偏倚）（0%），條目16（研究選擇）（47.2%），條目21（研究間風險偏倚）（0%），條目23（證據總結）（5.55%），條目25（資金）（0%）。其余20個條目報告完整度較好。詳見圖2。

2.5 GRADE證據質量分級

本研究共選取了71 個針灸治療PSCI 的MAs/SRs的結局指標，并通過GRADE 對其進行證據質量分級。證據結局指標包含總有效率、MMSE、MoCA、P300潛伏期、P300 振幅、ADL、FMA、BI、NCSE、LOTCA、HDS、NIHSS、不良事件、血漿皮質醇水平等。其中采用MMSE 評分最多，MoCA、P300 波幅、P300 潛伏期評分應用也較多。GRADE 質量分級結果顯示：10 個結局指標為中等質量，17 個為低質量，44 個為極低質量。具體見表3。

表3 GRADE評分結果

3 討論

SR 作為一種重要的研究方法，是評估臨床有效性、制定臨床指南和規范的基石，也是循證醫學最佳證據的重要來源[34]。但當前針灸治療PSCI的MAs/SRs質量不一，這可能會干擾臨床決策的制訂。而系統評價再評價是對相關疾病的MAs/SRs進行綜合研究的一種方法[35]。通過再評價可以幫助臨床醫生作出較為準確的診治決策。18 篇MAs/SRs 被納入本項研究，其中14 篇為中文，4 篇為英文。時間分布為2010-2021 年；MAs/SRs 中包含的研究數量8-42 篇；納入的參與者數量425-3088 人。納入研究的主要結論為針灸治療PSCI 可能具有一定的有效性和安全性。本文通過使用AMSTAR 2 量表、PRISMA 量表以及GRADE 系統并以2 名人員獨立評價來對全方位的對MAs/SRs 的方法學、報告質量及證據質量等級進行評價，以盡可能的減少誤差。

AMSTAR 2 是對MAs/SRs 的方法學研究的一個客觀評估量表。本項研究通過運用該量表中各條目對所納入的文獻進行評估，結果顯示所有MAs/SRs 的方法學質量為低甚至極低，這主要是由于：①所有研究均未對選擇RCT 的原因進行解釋；②均未提供排除文獻的清單，這可能會導致發表偏倚；③均未對所納入文獻作者的資金資助進行報告，這可能會導致RCT 的結果存在發表偏倚；④大部分未對報告是否存在利益沖突，或資助的來源進行描述，這可能會導致由于資助方的需要而造成MAs/SRs 的選擇性發表偏倚；⑤大部分研究未對其所納入的RCT的偏倚風險對MA結果的影響進行分析，這可能導致MAs/SRs 的結果有偏倚；⑥均未把治療組和對照組所有的干預措施細節說明，如針刺手法、進針深度、藥物劑量等，這可能會導致在合并研究時候異質性較大；⑦本項研究所納入的MAs/SRs的作者在進行檢索的時候均未咨詢該領域的專家，而是作者自己制訂檢索策略，這可能會導致納入文獻的不精確和不全面。

PRISMA 量表是對MAs/SRs 的報告規范的一個客觀評估。本項研究納入的報告質量評分為12-25 分。大多數報告評分在15-21 分之間，這說明當前已發表的文獻報告存在一定缺陷。主要原因為：①未對資金支持進行描述說明，這可能會出現資助方的主觀因素而導致選擇偏倚；②未描述用于評估數據合成中缺失結果所致偏倚風險的評估方法，這可能會導致報告偏倚；③均未列出被排除的文獻清單，這可能會導致納排文獻過程的不透明，以及文獻選擇的偏倚存在；④在進行研究間風險偏倚的描述時未呈現出每個合成結果中缺失結果所致偏倚風險的情況，這可能會導致報告偏倚；⑤大多數報告在證據總結的部分未做到在其他證據基礎上對結果進行解釋，這不利于作者將自己的結果與其他相似MAs/SRs 的結果比較，并可能導致對結果的不精確估計以及報告偏倚等；⑥未對研究的方案注冊進行說明，這可能會不利于讀者判斷哪些信息是預先計劃的，哪些信息被最終報告，并可能導致對其報告偏倚風險的評估存在偏差[36]。

GRADE 是對MAs/SRs 結局指標證據質量高低的一個客觀評估。本項研究納入報告的結局指標質量評估顯示其證據質量為中、低、極低不等，但以低和極低為主，主要原因為：①研究局限性方面顯示，多數MAs/SRs 所納入的RCT 來自中等偏倚風險的研究，存在一定的局限性。這主要是由于大多數研究未明確說明盲法、隨機、分配隱藏而導致的；②一致性方面顯示，多數MAs/SRs 中的MA 數據合成過程中存在中高度異質性，這可能是由于原始文獻中低質量文獻較多，以及不同研究結果的置信區間重疊度較低，使得結果合并時I2較大；③精確性方面顯示，有些MAs/SRs的原始文獻樣本量較小、大部分MA 結果的可信區間較寬，這都會導致精確性的降低；④發表偏倚方面顯示，一部分研究因納入原始文獻較少未作漏斗圖，或一部分研究的漏斗圖顯示不對稱，這都會導致MAs/SRs的發表偏倚存在。

為了盡可能的減少偏倚風險，提高一致性和客觀性，本次研究只納入MAs/SRs 中包含為RCT 的文章。本次研究通過使用最新的評估工具AMSTAR 2 量表，以更加全面的對MAs/SRs 方法學進行評估。并使用PRISMA 量表來對MAs/SRs 的報告規范進行了一個研究，提示未來MAs/SRs 應重視提高其報告的規范性。使用GRADE 系統對MAs/SRs 進行分數評估，以確定其證據強度，可為臨床醫生的決策提供一定的參考。以2名人員獨立評價來盡可能的減少主觀因素對結果的評估產生偏倚。本研究為針灸治療PSCI 提供一定的依據。從目前臨床文獻來看，在認知訓練和藥物治療的基礎上加入針灸療法，對病人認知障礙的改善有很好的提升，這表明針灸治療PSCI 取得了一定的進展，但是基于循證醫學證據支撐體系，系統評價再評價的結果提示針灸治療PSCI的循證依據仍不理想，未來需通過高質量、大樣本的RCT 進行驗證，故對未來研究提出以下建議：①MAs/SRs 作者在進行評價前應提前注冊，在進行評價時應嚴格按照PRISMA 報告要求進行撰寫；②MAs/SRs 作者在評價的時候可參考AMSTAR 2 清單或Oxman-Guyatt 質量評估問卷（Overview Assessment Questionnaire，OQAQ）來控制其研究的方法學質量；③MAs/SRs 的作者應對其研究的結局指標進行GRADE 評級，以期為臨床決策提供準確的依據；④臨床RCT運用針灸療法干預PSCI時推薦運用高質量的臨床試驗方法，并嚴格遵守臨床研究報告統一要求和針刺臨床研究干預方式報告要求[37]或灸法臨床試驗干預措施報告標準[38]來控制RCT 質量，以期為循證的選擇提供準確的依據。

但本次研究也存在以下不足：①由于只納入關于針刺治療PSCI的中文或英文研究，這會導致其他語言國家的相關研究在本次評價中被漏失，并可能會使本次研究結果存在一定程度的偏倚；②未對灰色文獻進行檢索，未手動檢索其他期刊，這會導致文獻的納入存在一部分缺失而使再評價的結果不全面；③最新發表的RCT 可能未被納入MAs/SRs，故不能將其納入本次再評價，這可能會導致本次研究評估范圍的不全面；④本文納入的研究大多數未提前注冊，這會導致MAs/SRs的嚴謹性存在質疑并且不利于讀者評估其中的偏差是否會引起偏倚風險；⑤由于針刺治療PSCI的干預措施多為不同的聯合療法，本文無法對其進行合并與分析，只能按照原文作者的分析進行報告；⑥本文未提前進行注冊和計劃，可能會產生選擇偏倚。

綜上所述，隨著針灸領域對循證醫學的逐漸重視，近年來關于針灸治療PSCI 的MAs/SRs 也日益增多，針灸療法對于PSCI的治療展現出可能的有效性和安全性。但由于當前已發表研究質量普遍較低，導致當前研究結果極有可能被推翻，故而需謹慎解釋。未來仍需要更多高質量的MAs/SRs 對當前結果進行驗證。