口服中成藥治療成人功能性消化不良說明書信息及臨床研究證據(jù)的概況性綜述＊

李苗苗，趙 暉，吳 雪，戴澤琦，徐思敏，唐旭東，廖 星＊＊

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究室 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所 北京 100700；3.中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心 北京 100700；4.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病研究所 北京 100700）

功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D；國際疾病分類ICD-11：DD90.3）是以慢性消化不良為主要臨床表現(xiàn)的常見功能性胃腸病（Functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。2012 年《亞洲FD 共識報告》將噯氣、惡心、嘔吐同列為常見癥狀[2]。根據(jù)羅馬IV 診斷標(biāo)準(zhǔn)，以上腹部疼痛、燒灼感癥狀為主歸為上腹痛綜合征（Epigastric pain syndrome，EPS），以早飽或餐后飽脹不適癥狀為主則歸為餐后窘迫綜合征（Postprandial distress syndrome，PDS）。羅馬IV 標(biāo)準(zhǔn)（2016 年）表示在成人和兒童FD 中，F(xiàn)D 為FGID 的亞群，PDS 和EPS為FD 的亞群[3]。2018 年柳葉刀雜志發(fā)表的一篇研究對美國、加拿大、英國3 個國家共計(jì)5931 例成人患者的亞型分布開展了調(diào)查，結(jié)果顯示，在成人FD 患者中：PDS 患者占比為61%，EPS 患者占比為18%，同時存在FDS 與ERS 的患者占比為21%，研究確定了PDS為成人中最大的FD 亞群[4-5]，這在一項(xiàng)基于日本地區(qū)成年人群的調(diào)查中也得到了證實(shí)[6]。目前FD 已然成為全球共性問題，流行病學(xué)顯示FD 在任何一個時間點(diǎn)可影響世界人口的5%-10%[7]，有25%-45%的成年人一生中將可能受其影響[8]。研究顯示，近50%的患者會接受平均12.7%的死亡風(fēng)險，來換取99%的假想藥物治愈FD 癥狀的機(jī)會[9]。FD 給個人和社會造成巨大困擾，可削弱患者的健康生活質(zhì)量、降低工作效率、增加焦慮等心理共病[10-11]。當(dāng)前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于FD 的治療方案以抑酸藥物、中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、抗精神病藥物、抗幽門螺桿菌藥及促動力藥等為主[12-13]，但其療法的有效性存在爭議和局限性[14-15]，且缺乏面向難治性FD 的優(yōu)效性藥物[1]。在我國，中醫(yī)藥在治療功能性胃腸疾病領(lǐng)域發(fā)揮了積極作用[16]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥（Traditional Chinese Medicine，TCM）的臨床使用以辨證論治為特點(diǎn)，其人用經(jīng)驗(yàn)豐富，且不斷有臨床研究證明其治療效果[17]。中成藥是以中藥材為原料，依托于中醫(yī)藥理論，按照特定處方和制法生產(chǎn)的藥品，作為中醫(yī)藥的重要組成部分，在FD 的治療中發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢和作用[18]，但目前尚缺乏針對此類藥物治療FD臨床研究現(xiàn)狀的整體分析和宏觀概述。

作為一種證據(jù)綜合方法，概況性綜述（Scoping Review，SR）系統(tǒng)檢索、納入與主題相關(guān)的大范圍且多樣化的文獻(xiàn)，著眼于探索性的研究問題，從主要研究的數(shù)量、性質(zhì)和特征等方面來識別和繪制關(guān)鍵概念、證據(jù)來源、證據(jù)類型及特定領(lǐng)域相關(guān)研究中的差距，為未來研究重點(diǎn)和決策制定提供依據(jù)[19-22]。本研究基于三大目錄藥品遴選，在文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧的基礎(chǔ)上，參考SR 的方法和步驟，對治療FD 的中成藥說明書信息及臨床研究現(xiàn)況進(jìn)行梳理，分析其存在的不足和空白之處，以期為臨床用藥提供循證決策支持，為國家藥品政策制定、醫(yī)保目錄的準(zhǔn)入、說明書完善等提供證據(jù)參考，為中成藥的臨床綜合評價提供新的著力點(diǎn)。

1 資料及方法

1.1 確定研究主題

篩選國際疾病分類（ICD）-11 病名及中醫(yī)優(yōu)勢病種從而確定本文研究疾病為FD，后由課題組共同商榷決定以口服中成藥為主，探索其治療成人FD 的現(xiàn)狀，并按照SR 報告規(guī)范——PRISMA-ScR 聲明撰寫報告[23]。

1.2 中成藥來源及檢索策略

檢索《中華人民共和國藥典》（2020 年版）、《國家基本藥物目錄》（2018 年版）、《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2021 年版）（以下簡稱三大目錄）中治療FD 的藥物，檢索詞為：功能性消化不良、功能性胃腸病、消化不良、脘痞、胃痛、胃痞、痞滿。納入口服中成藥，排除湯劑、外用類，同一藥物不同劑型按一種藥物納入。為保證篩選出的中成藥針對性更強(qiáng)，查詢藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（https://www.yaozh.com/）閱讀說明書，結(jié)合文獻(xiàn)檢索對藥物進(jìn)行復(fù)篩。排除兒童專用中成藥、治療器質(zhì)性消化不良的中成藥、以及對FD 針對性較弱的中成藥。根據(jù)預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表，閱讀說明書并以Excel 表形式錄入藥品的名稱、劑型、功效、主治、藥物組成、價格等基本信息。

1.3 文獻(xiàn)來源及檢索策略

1.3.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library 8 個中英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括功能性消化不良、功能性胃腸病、消化不良、胃痛、胃痞、脘痞、痞滿等疾病名稱和42個中成藥商品名及通用名，英文檢索詞包括“Functional dyspepsia”、“Functional gastrointestinal disorders”、“Dyspepsia”、“Epigastric pain syndrome”、“Postprandial discomfort syndrome”、“FD”、“FGID”、“Wei Tong”、“Wei Pi”、“Wan Pi”、“Pi Man”和42 個中成藥拼音或藥典規(guī)定的英文名，檢索方式采用專業(yè)檢索，檢索時間自建庫至2022年4月18日。

1.3.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為成人；②研究疾病為FD，包含中醫(yī)的胃痛、胃痞；③研究藥物為納入中成藥，服用方式為口服；④研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、臨床對照試驗(yàn)（CCT）、系統(tǒng)評價/Meta 分析等；⑤為保證研究質(zhì)量，納入研究為核心期刊。核心期刊指當(dāng)前或曾收錄于北京大學(xué)圖書館中文核心期刊、南京大學(xué)中文社會科學(xué)引文索引（CSSCI）來源期刊、中科院文獻(xiàn)情報中心CSCD 來源期刊、以及中國科學(xué)技術(shù)信息研究所中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊（CSTPCD，又稱“中國科技核心期刊”）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①FD合并其他疾病，如FD合并消化性潰瘍、FD 合并慢性胃炎；②對照組使用藥物為納入中成藥；③專家經(jīng)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)缺失、不相關(guān)、無全文等。

1.3.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

采用文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress3.2 對文獻(xiàn)進(jìn)行整理和篩選。首先導(dǎo)入題錄進(jìn)行系統(tǒng)查重，然后閱讀題目摘要對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)者則閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩以確定最終納入文獻(xiàn)。篩選完成后采用Excel 表提取題目、期刊來源、第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表地區(qū)、干預(yù)措施、對照、結(jié)局指標(biāo)等信息。以上步驟由2 人獨(dú)立進(jìn)行，分歧之處則充分討論達(dá)成共識。

1.4 數(shù)據(jù)分析與展示

采用文字與圖表相結(jié)合的方式對數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化分析。采用三線表展示中成藥的來源和價格，以及臨床研究中的干預(yù)措施類型。采用微詞云（https://www.weiciyun.com）分析納入方劑的藥物組成；采用折線圖、堆積柱形圖分析文獻(xiàn)發(fā)表趨勢和臨床研究涉及的中成藥分布；采用OriginPro2021 繪制熱圖分析結(jié)局指標(biāo)類型。

2 結(jié)果

2.1 納入中成藥的信息

2.1.1 藥品檢索

初步檢索藥物165 種，其中中國藥典59 種，國家基本藥物目錄22種，《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》84 種。去除重復(fù)后納入113 種口服中成藥。檢索藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫閱讀說明書進(jìn)行復(fù)篩，排除兒童專用、治療器質(zhì)性消化不良者、以及藥物作用寬泛，治療FD 針對性較弱的藥物，最終納入42種治療FD的中成藥。見表1。

表1 治療成人FD口服中成藥的基本信息

2.1.2 中成藥的價格

按照藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫平臺、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、正規(guī)經(jīng)營藥店、電商平臺的檢索優(yōu)先級補(bǔ)充藥品的價格信息。在本研究納入的42 種治療成人FD 的中成藥中，平均單價35.22 元，單價最低為帕朱丸1.74 元，單價最高為越鞠丸122.65 元。此外同一中成藥不同劑型之間價格差異較大，如六味安消散（18.28 元）與六味安消丸（68.00 元）、四方胃片（10.75 元）和四方胃片膠囊（69.00 元）、小建中合劑（5.50 元）和小建中顆粒（35.11 元）。見表1。

2.1.3 納入中成藥方劑組成規(guī)律

42 種中成藥的成分主要源于成方，部分藥物添加輔料成分。其中大山楂丸、柴胡舒肝丸、脾胃舒丸、開胃健脾丸、啟脾丸（口服液）添加了蔗糖、蜂蜜；四磨湯口服液、健胃消食片（口服液）、氣滯胃痛片（顆粒）、胃蘇顆粒、達(dá)利通顆粒添加了果葡糖漿、山梨酸鉀、糊精、硬脂酸鎂、甜菊素、羧甲淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等西藥成分。對方劑的中藥詞頻進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：陳皮、木香、茯苓、甘草、白術(shù)、六神曲、山楂、檳榔、砂仁、醋香附、豆蔻、白芍為出現(xiàn)次數(shù)較多的中藥，麩炒、炒、制為出現(xiàn)次數(shù)較多的炮制方法。見圖1。

圖1 治療FD的42種中成藥的藥物組成

2.2 納入文獻(xiàn)的信息

2.2.1 文獻(xiàn)檢索流程

系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫，初步納入4747 篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)管理軟件去重2664篇后閱讀題目摘要初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)96篇。檢索流程見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2.2 研究發(fā)表趨勢

口服中成藥治療FD 的文獻(xiàn)發(fā)表于2001-2021 年間，從2001-2009 年文獻(xiàn)數(shù)量較少，自2010-2013 年起文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量稍微增多，2014年數(shù)量有所下降，2015-2017年整體研究數(shù)量有所上升，2018年之后再次呈現(xiàn)下降趨勢。盡管不同時段存在較為明顯波動，但整體呈現(xiàn)增長趨勢。見圖3。

圖3 治療FD的口服中成藥臨床研究發(fā)表趨勢

2.2.3 納入研究中治療FD的中成藥分布特征

治療成人FD的臨床研究中涉及口服中成藥21種。從研究類型來看，主要包括隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、臨床對照試驗(yàn)（CCT）以及Meta 分析3 種。從文獻(xiàn)數(shù)量來看，枳術(shù)寬中膠囊、六味安消膠囊、四磨湯口服液、達(dá)利通顆粒等藥物的臨床研究較多，楓蓼腸胃康顆粒、摩羅丹、三九胃泰顆粒、蓽鈴胃痛顆粒等藥物的臨床研究較少。見圖4。

圖4 臨床研究中治療FD的口服中成藥分布

2.2.4 隨機(jī)對照試驗(yàn)的干預(yù)措施比較

在口服中成藥治療FD 的RCT 的干預(yù)措施類型比較中，中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥VS 常規(guī)西藥占比較最高（51.3%），其次是中成藥VS 常規(guī)西藥。臨床研究中常見干預(yù)為中成藥與常規(guī)西藥（如枸櫞酸莫沙必利片、多潘立酮膠囊、鹽酸伊托必利膠囊、奧美拉唑膠囊等）聯(lián)用。見表2。

表2 口服中成藥治療成人FD的臨床研究干預(yù)措施對比

2.2.5 納入研究結(jié)局指標(biāo)分析

提取文獻(xiàn)中的結(jié)局指標(biāo)，按出現(xiàn)頻次可分為有效率（包括總有效率、單項(xiàng)癥狀治愈率）、臨床癥狀評分、不良反應(yīng)、臨床癥狀緩解（包括上腹部飽脹不適、胃痛等主要癥狀，以及惡心、嘔吐等次要癥狀的緩解）、胃排空情況（包括胃排空時間、胃排空有效率）、量表評分（主要涉及Hamilton 焦慮量表評分及Hamilton 抑郁量表評分）、胃動素水平、血清P物質(zhì)（SP）水平、血清胃泌素水平、復(fù)發(fā)率、中醫(yī)證候評分。口服中成藥治療FD的臨床研究中結(jié)局指標(biāo)分布情況見圖5。

圖5 治療FD的口服中成藥的臨床研究中結(jié)局指標(biāo)分布熱圖

2.2.6 中成藥說明書情況

查詢藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫平臺，整理歸納42種中成藥的說明書信息。3 種中成藥（枳術(shù)寬中膠囊、艽龍膠囊、達(dá)利通顆粒）的說明書明確指出該藥可治療FD，38 種中成藥的說明書指出該藥可用于腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、噯氣等FD 癥狀的治療。1 種中成藥（烏靈膠囊）的說明書既無明確說明可治療FD，也沒有指出可治療相關(guān)的癥狀。在納入的96 篇臨床研究中符合說明書內(nèi)容的研究88 篇，超說明書治療疾病的研究8 篇。超說明書治療疾病的研究主題涉及烏靈膠囊治療伴或不伴抑郁焦慮癥狀的FD 和枳術(shù)寬中膠囊治療伴有抑郁焦慮狀態(tài)的FD。盡管烏靈膠囊和枳術(shù)寬中膠囊臨床應(yīng)用存在超說明書的現(xiàn)象，但并沒有超指南用藥[24-25]。在涉及不良反應(yīng)、禁忌癥、注意事項(xiàng)等安全用藥信息時，說明書標(biāo)識多暫不明確或尚不清楚，即缺項(xiàng)。其中不良反應(yīng)缺項(xiàng)占比83.3%（35/42），禁忌癥缺項(xiàng)占比59.5%（25/42），注意事項(xiàng)缺項(xiàng)占比11.9%（5/42）。

3 討論

本研究基于概況性綜述的方法，對口服中成藥治療FD 的現(xiàn)有知識進(jìn)行綜合分析，以期為今后的研究重點(diǎn)和循證決策提供依據(jù)和參考。首先查詢藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫對納入的42 種口服中成藥的說明書信息進(jìn)行挖掘，嘗試分析中成藥治療FD 的用藥情況。其次，盡可能檢索42 種中成藥治療FD 的文獻(xiàn)，分析當(dāng)前中成藥治療FD臨床研究的整體現(xiàn)狀。

3.1 治療成人FD的中成藥基本特征分析

42 種治療成人FD 的中成藥涉及消導(dǎo)、補(bǔ)益、理氣、溫中、清熱、化濕等多種類型以及膠囊劑、顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、合劑等多個劑型。從藥品分類來看，理氣類、溫中類較多；從藥品劑型來看，丸劑較多。近年來，隨著中藥制備技術(shù)的發(fā)展，中成藥的品種、制劑類型不斷增加，不僅提高了中成藥的臨床療效，也有助于其推廣和應(yīng)用[26]。分析中成藥的價格發(fā)現(xiàn)，藥物單價之間存在較大的差異，最低單價如帕朱丸1.74 元/盒，最高單價如越鞠丸122.65 元/盒，這可能與制作成本、原材料品質(zhì)、適用范圍、地域差異等因素有關(guān)。此外，同一藥物不同廠家之間藥物價格差異較大。中成藥在我國是一種比較特殊的藥物，與化藥相比，其缺乏與原研進(jìn)口藥物的療效參比，往往知名度高、品牌效應(yīng)強(qiáng)的產(chǎn)品認(rèn)可度高，其價格也偏高[27]。另外，同一藥物不同劑型之間存在價格差距較大的現(xiàn)象，這可能與制作工藝、藥品規(guī)格有關(guān)。總體來看，大部分藥物（30/42）已經(jīng)納入國家醫(yī)保目錄，加之帶量采購政策，目前治療成人FD 的中成藥價格設(shè)置未發(fā)現(xiàn)有“虛高”現(xiàn)象。分析中藥詞頻發(fā)現(xiàn)：平均藥味數(shù)量為8味，出現(xiàn)頻次最多的藥味數(shù)量為5味。常用的中藥為陳皮、木香、茯苓、甘草、白術(shù)、六神曲、山楂、檳榔、砂仁、醋香附、豆蔻、白芍。常用的藥物炮制方法為麩炒、炒或制。總結(jié)發(fā)現(xiàn)目前治療成人FD 的中成藥組方選擇以理氣健脾的中藥為主，并輔以消食化滯的中藥。中醫(yī)認(rèn)為FD 病程往往纏綿難愈，長期正邪交爭致使脾胃虛弱。脾胃虛，水谷精微輸布失常，五臟得不到滋養(yǎng)則會出現(xiàn)體重腹痛、中滿食減之癥[28-30]，因此在治療時常予以理氣健脾、消食化滯的中藥。

3.2 口服中成藥治療FD的臨床研究現(xiàn)狀分析

從文獻(xiàn)發(fā)表趨勢來看，口服中成藥治療FD 的臨床研究數(shù)量總體呈增長趨勢。說明隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，人們對于FD 的認(rèn)識和重視程度均有所提高。從臨床研究中的中成藥分布現(xiàn)狀來看，治療FD 伴有焦慮或抑郁狀態(tài)療效較好的枳術(shù)寬中膠囊成為近年來研究的熱點(diǎn)。然類似枳術(shù)寬中膠囊、烏靈膠囊、氣滯胃痛顆粒等治療該類型FD 的中成藥較少，有關(guān)該類藥物臨床有效性、安全性等研究亦不足。治療FD 的中成藥大多源于經(jīng)過臨床驗(yàn)證后確有療效的傳統(tǒng)方藥，可有效緩解餐后飽脹不適、噯氣、胃脘部疼痛等常見癥狀且不良反應(yīng)較少[31-32]。但是源于中醫(yī)古籍或名家驗(yàn)方的中成藥如枳實(shí)消痞丸、越鞠丸等在實(shí)踐中常被使用但臨床研究較少。從臨床研究的干預(yù)措施來看，目前FD 的治療多采取中成藥與常規(guī)西藥如枸櫞酸莫沙必利片、多潘立酮膠囊、奧美拉唑膠囊等聯(lián)用的方式。從臨床研究的結(jié)局指標(biāo)來看，多采用主觀和客觀相結(jié)合的方式，但指標(biāo)間主次之分不明確。有效率和臨床癥狀評分等復(fù)合指標(biāo)選取較多，安全性指標(biāo)（包括不良反應(yīng)、不良事件、副作用、并發(fā)癥）也被大家所關(guān)注。總之，有關(guān)中成藥治療FD 的臨床研究既有前景也有熱度，整體現(xiàn)狀較為可觀，其中存在的部分問題也為未來研究提供了主題方向：①中成藥與常規(guī)西藥聯(lián)用的報告逐漸增多，但這些研究缺乏規(guī)范，質(zhì)量有待提高，聯(lián)用的療效、安全性需要進(jìn)一步的證據(jù)來驗(yàn)證[1]；②結(jié)局指標(biāo)中對于復(fù)發(fā)率的報告較少，F(xiàn)D用藥后癥狀緩解明顯，但易于復(fù)發(fā)[33]，關(guān)注臨床FD 的復(fù)發(fā)率，有助于尋找新的治療手段；③對于胃腸動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)如血清胃泌素、胃動素、血清P物質(zhì)等指標(biāo)的報告偏少，胃腸動力障礙被視為FD 的主要病理生理機(jī)制之一，如多潘立酮、莫沙必利等是臨床常用的促胃腸動力藥[34]，關(guān)注胃腸動力學(xué)指標(biāo)，對于FD 的臨床研究有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。

3.3 治療FD的中成藥說明書現(xiàn)況分析

藥品說明書是指導(dǎo)醫(yī)生和患者臨床正確、合理、安全的選擇和使用藥品的重要參考，是保障臨床用藥安全的重要依據(jù)[35]。但是目前內(nèi)容表述不清或欠缺、中西醫(yī)癥狀病名混淆等問題導(dǎo)致說明書可讀性降低。不僅臨床醫(yī)師（尤其是西醫(yī)醫(yī)生）在開藥的過程中不便于理解和使用，患者在自行購買藥品時也可能因?yàn)檎`解了說明書而導(dǎo)致錯誤使用中成藥。本研究發(fā)現(xiàn)治療FD 的中成藥說明書以描述臨床癥狀、中醫(yī)證候?yàn)橹鳎狈ξ麽t(yī)主治的說明。其次，除達(dá)利通顆粒和枳術(shù)寬中膠囊兩個中成藥的說明書明確提及可治療FD 外，余中成藥均未出現(xiàn)治療FD 的文字說明。再者如越鞠保和丸、柴胡疏肝丸、氣滯胃痛顆粒等藥物的說明書雖提到治療消化不良，但并沒有對FD 和器質(zhì)性消化不良進(jìn)行區(qū)分。另外，治療FD 的中成藥說明書普遍存在缺項(xiàng)以及安全用藥信息不明確。分析以上問題原因：①可能與中成藥本身的特性有關(guān)，中成藥大多源于經(jīng)典方劑或中藥成方，中醫(yī)特色突出但成分品種較為復(fù)雜，導(dǎo)致說明書很難規(guī)范化[31]；②針對中成藥的臨床研究力度尚有不足，可能導(dǎo)致說明書修訂或補(bǔ)充不及時[36]。③中成藥說明書目前尚無統(tǒng)一的規(guī)范，盡管近年來國家出臺了說明書修訂的相關(guān)法規(guī)，但實(shí)施較為困難。藥品企業(yè)作為說明書修訂的主要負(fù)責(zé)人，一方面可能會受到說明書傳統(tǒng)撰寫模式的束縛，另一方面詳細(xì)補(bǔ)充不良反應(yīng)、禁忌癥等安全性信息可能致使中成藥銷量下降進(jìn)而影響企業(yè)利益，導(dǎo)致藥企對于說明書修訂的積極性下降。

根據(jù)以上說明書中存在的問題，提出如下建議：第一，完善相關(guān)法律法規(guī)，落實(shí)企業(yè)職責(zé)。2006 年發(fā)布《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》后，由于企業(yè)修訂說明書指導(dǎo)力度不足，加之中成藥說明書以上市前信息為基礎(chǔ)，修訂后的說明書內(nèi)容變化較少，不利于中成藥臨床價值的發(fā)揮。建議企業(yè)嚴(yán)格按照《藥品管理法》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等法規(guī)對中成藥說明書進(jìn)行及時修訂和補(bǔ)充[37]，積極落實(shí)2019 年《藥品管理法》中藥物警戒制度規(guī)定，對藥品上市前或上市后的不良反應(yīng)或其他與用藥安全性相關(guān)的信息及時進(jìn)行監(jiān)測和評估[38]，并根據(jù)所獲信息主動及時對說明書進(jìn)行修訂。第二，建立健全中成藥說明書信息收集和完善機(jī)制。中成藥說明書制定主要參考上市前的研究信息，為保證說明書信息的完整性，應(yīng)及時對不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌癥等缺項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和修訂。因此建議建立有效機(jī)制合理收集上市后說明書信息，如國家相關(guān)機(jī)構(gòu)開發(fā)中成藥上市后信息監(jiān)測平臺數(shù)據(jù)庫，及時追蹤和記錄中成藥上市后信息，或鼓勵企業(yè)或相關(guān)科研院所開展中成藥上市后評價，積極開展具有中醫(yī)特色的基礎(chǔ)或臨床研究，為說明書內(nèi)容修訂提供科學(xué)證據(jù)[39]。在對中成藥說明書信息進(jìn)行更新和修訂時，應(yīng)參考相應(yīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范，如《上市中成藥說明書安全信息項(xiàng)目修訂技術(shù)規(guī)范·通則》《上市中成藥說明書安全信息項(xiàng)目修訂技術(shù)規(guī)范·不良反應(yīng)》等，從而確保中成藥說明書修訂的完整性和規(guī)范性[40]。第三，規(guī)范中成藥說明書術(shù)語。針對中成藥說明書中西醫(yī)內(nèi)容混淆及表述不清等現(xiàn)狀，建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定中成藥說明書手冊或指南，并由專業(yè)人員進(jìn)行審核，確保病名、功能、主治等說明書內(nèi)容涉及的術(shù)語規(guī)范統(tǒng)一。同時可對西醫(yī)醫(yī)師、藥師進(jìn)行培訓(xùn)，如開展“西學(xué)中”研習(xí)班，通過系統(tǒng)學(xué)習(xí)中醫(yī)基礎(chǔ)理論知識以及說明書的規(guī)范應(yīng)用，從而更好地促進(jìn)中西醫(yī)之間有機(jī)結(jié)合，增強(qiáng)中成藥說明書的可讀性，減少臨床不合理用藥。第四，借鑒其他國家說明書管理。為保證藥品說明書實(shí)用規(guī)范，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）出臺了系列行業(yè)指南，對處方藥說明書提供了原則性的框架和指導(dǎo)建議，并對說明書的格式和內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，可有效地增強(qiáng)說明書信息可讀性、減少警示信息缺項(xiàng)。為規(guī)范說明書的修訂流程，美國制定了《食品藥品管理法修正案》，對常規(guī)修訂程序進(jìn)行了詳實(shí)說明，確保藥品說明書形式和內(nèi)容規(guī)范，術(shù)語專業(yè)嚴(yán)謹(jǐn)[41]。結(jié)合我國中成藥的現(xiàn)狀，可參考借鑒美國相關(guān)法規(guī)對藥品說明書內(nèi)容和形式的規(guī)定。

3.4 對未來FD研究的啟示

為促進(jìn)FD 臨床研究高質(zhì)量發(fā)展，突出中成藥治療FD 的獨(dú)特優(yōu)勢，未來研究可從臨床研究設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)制定、學(xué)科前沿和缺口等方面開展系列探索。在臨床研究設(shè)計(jì)方面，建議參考國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)或指南、注重頂層設(shè)計(jì)，規(guī)范研究實(shí)施流程和報告標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床試驗(yàn)的透明性，促進(jìn)研究證據(jù)向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化。在結(jié)局指標(biāo)選擇方面，已有研究的結(jié)局指標(biāo)缺乏公認(rèn)性，不能準(zhǔn)確反映藥物的干預(yù)效應(yīng)。2010 年國際成立“有效性試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)”（COMET）工作組，旨在促進(jìn)核心指標(biāo)集（Core outcome sets，COS）的構(gòu)建、實(shí)施、更新、推廣和應(yīng)用。隨后COS 概念被引入國內(nèi)中醫(yī)臨床研究領(lǐng)域，旨在促進(jìn)具有中醫(yī)特色的COS。今后研究建議減少有效率等復(fù)合指標(biāo)、中間替代指標(biāo)或主觀性指標(biāo)的選取，嘗試選擇國際公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)或具有中醫(yī)特色的COS，從而規(guī)范結(jié)局指標(biāo)的選擇，減少研究異質(zhì)性、促進(jìn)結(jié)果的科學(xué)性、合理性、實(shí)用性。在學(xué)科前沿和缺口方面，建議關(guān)注新興發(fā)布的指南或規(guī)范，面向國家戰(zhàn)略需求、臨床治療缺口、基礎(chǔ)研究關(guān)鍵技術(shù)問題開展探索。如2021年《中成藥治療功能性消化不良臨床應(yīng)用指南》[16]發(fā)布，就專家共識篩選出的臨床問題——“是否可以單獨(dú)使用中成藥治療FD”進(jìn)行了解答。最終篩選得出枳術(shù)寬中膠囊、蓽鈴胃痛顆粒、荊花胃康膠丸、氣滯胃痛顆粒、猴頭健胃靈片、香砂養(yǎng)胃丸、金胃泰膠囊7個能夠單獨(dú)使用治療FD 的中成藥。考慮FD 臨床治療以中西醫(yī)結(jié)合為主，中成藥治療特色不突出。未來可嘗試開展7 種中成藥治療FD 的 衛(wèi) 生 技 術(shù) 評 估（Health technology assessment，HTA），對其治療FD 的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、技術(shù)特性、社會適用性等不同維度的價值進(jìn)行評價，為臨床中成藥的單獨(dú)使用提供參考依據(jù)。此外，現(xiàn)有藥物中治療FD 針對性較強(qiáng)的中成藥較少，建議未來研究聚焦中成藥治療FD 的有效性、安全性等特性，明確治療中的優(yōu)勢定位和優(yōu)勢作用，積極開展中成藥治療FD的優(yōu)效性研究。

4 結(jié)論

口服中成藥治療FD 已經(jīng)累積一定的研究證據(jù)，但尚不能很好的滿足臨床決策需求。主要體現(xiàn)在治療成人FD 的中成藥的臨床研究中結(jié)局指標(biāo)主次之分不明確、復(fù)合指標(biāo)較多、臨床治療中醫(yī)藥特色不突出。其次，中成藥治療FD 的說明書信息缺乏規(guī)范性，臨床安全用藥指導(dǎo)作用有待提高，主要體現(xiàn)在內(nèi)容表述模棱兩可、治療范圍寬泛、不良反應(yīng)、禁忌癥、注意事項(xiàng)等安全用藥信息不明確。

5 不足與展望

本文對于治療成人FD 的中成藥說明書信息及臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行概況性綜述，盡可能全面展示其現(xiàn)況，但是也存在一些局限性：①本研究閱讀說明書信息對三大目錄中的藥物進(jìn)行篩選，納入以治療FD 為主的中成藥。由于說明書中很少提及明確治療FD，所以在篩選時可能存在一定偏倚。②本研究對42 種中成藥的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行文獻(xiàn)分析，并沒有針對真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，一些人用經(jīng)驗(yàn)較為豐富，臨床使用較多的中成藥如枳實(shí)消痞丸、越鞠丸等文獻(xiàn)研究較少，這可能會影響結(jié)果的穩(wěn)健性。因此本研究僅能為成人FD 的臨床用藥提供有限的參考價值。未來有必要關(guān)注該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢，針對不足及空白之處開展針對性研究以充分發(fā)揮中成藥治療FD的優(yōu)勢。