清法在重癥肺炎中的臨床應用及作用機制＊

張 康，王海峰＊＊

（1.河南中醫藥大學第一附屬醫院 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學 鄭州 450003；3.呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心 鄭州 450003）

重癥肺炎（Severe pneumonia，SP）是常見的呼吸系統急危重癥，發病率和病死率高[1-2]，易引發膿毒癥、感染性休克和多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[3-4]。入住重癥監護病房（Intensive care unit，ICU）的SP 患者44%-83%在入院時需要機械通氣，50%的患者伴有感染性休克，死亡率高達30%[5-6]。西醫治療SP 以抗感染、機械通氣為主，但是隨著抗生素濫用，多重耐藥菌越來越普遍[7-8]，SP的治療面臨嚴峻局面，因此需要尋求新的輔助治療方案。研究表明，中醫藥在抗感染調節免疫等方面發揮著獨特優勢[9-10]。近年來中醫藥輔助治療SP 顯示出了較好的效果，清法作為中醫八大治法之一，在重癥感染性疾病的治療上被廣泛應用[11]，藥理實驗證實，清法中的常用中藥和方劑具有抗感染、減輕炎癥反應的作用[12-13]。因此，探究清法在SP 中的臨床應用和作用機制，已成為SP防治研究的熱點。本文綜述清法治療SP 的臨床應用和效應機制，以期對臨床應用中醫藥治療SP起到借鑒作用。

1 清法治療SP的理論基礎

1.1 中醫對SP的認識

中國古代文獻無SP病名的記載，根據其癥狀表現咳嗽、咳痰、發熱、胸悶、胸痛，屬于中醫學“風溫肺熱病”、“暴喘”范疇。SP常表現為發熱、黃痰、口干渴、大便燥結，甚至神昏，因此，又可歸為中醫熱性病癥。SP病因主要責之于兩個方面：一為正氣不足，一為毒邪內犯，病理過程中可化火生痰、傷津耗氣。近代醫家通過對文獻的整理，對SP 的病因病機有了新的認識。王海峰等[14]通過對文獻的收集整理認為SP 的病理因素以熱盛為主，正氣虛弱為其根本。若外感溫熱邪毒，則易于傳變入里，熱毒內攻，外邪、熱毒、痰濁相互搏結，以致痰熱壅盛，阻遏肺氣而發病。范鐵兵等[15]認為SP 主要病理因素為外邪、熱毒、痰濁、血瘀、臟腑虧虛等，基本病機為熱毒壅肺，氣血虧虛，同時容易產生各種變證。章怡祎等[16]認為，SP 病因為內乃本虛，外則多為風、熱、寒、濕、毒等病邪襲肺，病機為本虛標實，病理表現為痰、熱、瘀、毒、虛。盡管各家對病機的認識不盡相同，但基本認同熱、痰、毒為SP 的主要病邪，治療方法以祛邪扶正為主，特別注意清法的運用。

1.2 中醫對清法的認識

清法即清熱法，是運用寒涼藥物治療熱性病證的一種方法，為中醫內治八法之一。中醫“清法”理論源于《內經》，《素問·至真要大論》曰：“熱者寒之，溫者清之”；《傷寒雜病論》開創了清法應用之先河，創建了白虎湯、葛根黃芩黃連湯、葦莖湯、白頭翁湯等經方；《醫學心悟》首次明確提出清法為八法之一，曰：“清者，清其熱也。臟腑有熱，則清之”；寒涼派及溫病學派等諸多醫家進一步推動了“清法”的完善和發展。清法有狹義與廣義之分，狹義之清法指的是運用具有寒涼性質的藥物，以清除熱邪的一種治療方法；廣義的清法包括清實熱和清虛熱兩大類。中醫將清法大致為清氣分熱、清營涼血、清熱解毒、氣血兩清、清臟腑熱及清虛熱。

1.3 清法治療SP的現代理論

現代醫學多認為清法是針對感染性疾病的一種治療方法，在病毒性肝炎、大葉性肺炎、急性闌尾炎、膿毒癥等感染性疾病的治療中有較好的療效，能顯著減少抗生素的使用[17]。機理研究發現，具有清熱功效的中藥或方劑對細菌或病毒等病原體引發的炎癥具有抑制作用[18]。而近現代藥理學研究發現，清熱解毒類藥物不僅有殺菌抑菌和抗病毒作用，還有抗炎抗滲出，調節免疫作用[19]。

綜上，中醫理論認為SP 屬于中醫熱性病證，熱、痰、毒貫穿其病理的全過程，治療上當以清法為主。現代醫學認為清法具有抗感染、減輕炎癥反應的作用，而SP以感染性全身炎癥為主要特點，因此，運用清法治療SP具有較好的理論基礎。

2 清法在SP的臨床應用

收集運用清法治療SP的臨床研究，檢索數據庫包括中國知網（CNKI）、萬方數據數據庫（WANFANG DATA）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）以及PubMed。篩選采用清法治療SP 的隨機 對 照 研 究（Randomized controlled trials，RCTs）或Meta 分析，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）相關研究、非成年人臨床研究、動物實驗及內容有明顯錯誤的文章被排除在外，最終篩選出采用清法治療SP的RCTs或Meta分析共94篇。對文獻進行匯總分析后，總結出SP的清法運用主要包括清宣法（7篇），清化法（50篇），清下法（24 篇）、清補法（13 篇）。檢索策略見表1。各治法代表性文獻見表2。

表1 PubMed及CNKI檢索策略示例（建庫至2022年3月9日）

表2 清法在SP的臨床應用

2.1 清宣法

清宣法即清熱與解表相結合的治法，多用于SP早期。清宣法的代表性方劑為麻杏石甘湯、銀翹散等。程永華等[20]開展一項SP 的隨機對照試驗，試驗組干預措施為西醫常規治療基礎上聯合麻杏石甘湯，發現麻杏石甘湯可以降低SP 患者急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分），降低患者炎癥反應，改善患者氧合情況，且安全性較好。王飛等[21]采用隨機對照的臨床試驗，在西醫常規治療基礎上聯合銀翹散加減治療SP 機械通氣患者，結果發現銀翹散可以提高SP 患者臨床有效率，改善發熱、咳嗽、氣促等臨床癥狀，提高患者T淋巴細胞水平，降低患者炎癥反應。

因此SP患者病程早期出現發熱、惡寒、咳嗽，伴有鼻塞、咽干、咽痛、口渴等癥狀，可以采用清宣法治療，方劑可選用麻杏石甘湯、銀翹散等。

2.2 清化法

即清熱解毒化痰或清熱解毒化火的治療方法，SP發展迅速，很快出現入里化熱，灼津煉液為痰，病理過程可傷津耗氣、化火生痰，或風熱邪盛而逆傳心包，因此清熱解毒同時需注意化痰或降火。清化法代表性方劑有清金化痰湯、瀉白散、千金葦莖湯加減、貝母瓜蔞散、痰熱清注射液、熱毒寧注射液等。何葉等[22]對清金化痰湯加減治療SP的研究進行薈萃分析后發現，與單純的西醫常規治療相比，聯合清金化痰湯治療，可以提高SP 患者的臨床有效率，改善患者生存質量，減少住院時間和機械通氣時間。龍邦盛等[23]發現西醫抗感染治療基礎上聯合清熱化痰解毒方，可以提高SP患者臨床有效率，減輕患者咳嗽、咳痰等臨床癥狀，改善患者氧合情況，降低血清炎癥因子，且安全性好。溫國棟[24]使用千金葦莖湯聯合抗生素治療SP 發現，較單純西醫治療，聯合用藥可以改善患者血氣狀況，減輕炎癥反應。郭濤等[25]等通過臨床試驗發現，痰熱清聯合抗生素治療SP可以提高患者臨床有效率，改善患者咳嗽、發熱等癥狀，減輕患者肺部感染程度和炎癥反應，且安全性較好。Niu 等[26]通過網狀Meta 分析對痰熱清、熱毒寧等6 種中藥注射液治療SP 的療效進行分析，發現痰熱清、熱毒寧治療SP臨床療效均較好，對比分析發現痰熱清治療SP療效最佳。

因此SP 患者出現咳嗽，咳黃痰或者白粘痰，伴胸痛、發熱、口渴等里熱癥狀明顯時，可以采用清化法治療，具體方藥有清金化痰湯、瀉白散、千金葦莖湯加減、貝母瓜蔞散、痰熱清注射液、熱毒寧注射液等。

2.3 清下法

即清熱法聯合通腑瀉下法。肺與大腸相表里，SP病理過程中常伴傷津耗氣、痰熱腑實，治療需清肺化痰的同時通腑瀉下。清下法常見的方劑為宣白承氣湯、宣肺通腑湯等。李娥等[27]通過一項隨機對照的臨床研究發現，西醫常規治療基礎上聯合宣白承氣湯可以改善SP患者咳嗽、咳痰、發熱等中醫癥狀積分，減輕患者炎癥反應，降低患者APACHE Ⅱ評分和28 天死亡率。團隊前期對宣白承氣湯加減輔助治療SP 的隨機對照研究進行薈萃分析發現，西醫常規治療聯合宣白承氣湯可以提患者高臨床有效率，降低住院時間和機械通氣時間，安全性較好[28]。韓正貴等[29]采用宣肺通腑湯聯合西醫常規干預措施治療SP發現，宣肺通腑湯聯合西醫常規治療可以提高臨床有效率，改善患者中醫證候評分，促進腸黏膜屏障修復和胃腸功能恢復，抑制炎癥反應。

SP患者在發熱、口渴、咳黃痰，舌質紅，苔黃膩，脈滑數等熱性癥狀表現基礎上，出現腹脹滿，大便秘結等腑氣不通癥狀，可采用清下法治療，如宣白承氣湯、宣肺通腑湯等方劑，及酒大黃、枳實、桑白皮等中藥加減。

2.4 清補法

即清熱法聯合補法。重癥肺炎熱邪壅盛，易耗氣傷津，導致邪氣未退而氣陰已傷，恢復期則常見正氣已損，邪氣減退；或年老體質虛弱患者，衰老正虛、宿疾積損為其發病基礎，邪實正虛貫穿于疾病的全過程，因此需要在清熱祛邪的同時注意扶正。常見的清補法方藥為白虎加人參湯。李榮琳等[30]通過臨床隨機對照試驗發現，與白虎加人參湯聯合抗生素可以提高老年重癥肺炎患者臨床有效率，減輕炎癥反應，改善患者臨床癥狀。

SP 患者后期出現咳嗽、干咳或咯痰不爽、氣短或乏力、口干口渴、舌質淡或紅、脈細弱等氣陰虛癥狀，治療當選用清補法，方藥如白虎加人參湯、生脈散合沙參麥冬湯等。

2.5 清法臨床應用的注意事項

辨證論治是中醫藥的特色和基本原則，因此，清法需在中醫辨證指導下，辨別機體所處的不同病理階段、不同體質，進行個體化治療。第一，需辨別疾病不同階段。重癥肺炎初期，外邪侵襲，肺衛受邪，衛表奮起抗邪，邪氣尚未入里，衛表與邪氣抗爭劇烈，多伴隨惡風、咽痛等表證，需選擇清宣法治療。疾病中期，邪熱由表入里，或邪氣入里化熱，邪熱亢盛，正氣不虛，熱證表現較為明顯，多以攻邪為主，治療以清化法或清下法為主。疾病后期，邪氣未全退，而正氣已虧，多變現為熱不甚而氣陰虧虛，此時清邪時尚需顧護正氣，治法當以清補法。第二，需辨別虛熱與實熱。實熱為邪熱盛而正氣不虛，正邪交爭劇烈，多表現為身熱甚，咳嗽頻劇，咳痰多，伴或不伴腑氣不通，治法當選清化法或清下法。虛熱則因正虛邪盛，或正氣被耗而邪熱未清，多變現為干咳，氣短乏力，口干口渴，治療當采用清補法。第三，需辨病情之輕重。大熱之證，則當投猛劑，用清熱之藥量輕，則病必不減。微熱之證，則用藥不可過重過涼，清劑過重，誅伐無過則易致陽氣受損，熱退寒生。第四，需辨寒熱之真假。病有真熱假寒，亦有真寒假熱。如四肢厥冷，小便清長，但身熱欲蓋衣被，面紅，口渴不欲飲水，則為內真熱而外假寒，可投清熱之劑治之。如患者高熱，面赤，而足反冷，喜冷飲，不惡寒卻惡熱，脈浮而大，但按之豁然而空，此為真寒假熱之證，治當益火溫陽，若妄用清法，則必至無可挽救。

3 清法治療SP的效應機制

SP 發病機制復雜，中醫藥治療SP 的機制仍未完全清楚。本研究檢索中文四大數據庫以及PubMed 數據庫，篩選研究清法治療SP 機制的文獻，發現清法治療SP的主要機制研究包括調節炎癥因子、調節免疫失衡、調節肺腸軸、抗氧化應激、協同抑菌。檢索策略同表1，機制研究代表性文獻見表3。

3.1 調節炎癥因子

SP主要的病理生理機制為感染導致的全身炎癥反應綜合征（SIRS）。SP 病情進展過程中，病原體入侵機體導致炎癥細胞激活，產生大量的促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosisfactor，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β），引發機體炎癥反應[31]。過度的炎癥反應進一步引起廣泛的組織器官損傷和SIRS，是導致患者死亡的主要原因[32]。因此，降低促炎因子，減輕炎癥反應，是SP治療的關鍵。文楊等[33]通過動物實驗發現，麻杏石甘湯可以通過抑制NF-κB 信號通路，降低SP 大鼠肺組織TNF-α、IL-6、IL-1β 炎癥因子水平，改善動脈血氣。于大興等[34]清化方可以下調SP大鼠TLR4/NF-κB通路相關基因的表達，降低血清和肺組織炎癥因子IL-6、IL-1β 水平。張涵等[35]對肺炎小鼠給與清熱止咳方發現，清熱止咳可以通過抑制NLRP-3炎癥小體，降低小鼠肺泡灌洗液中IL-1β、IL-18 下降。王關濤[36]發現養陰清肺湯可以通過下調NLRP3 炎癥小體，降低SP 小鼠血清IL-1β水平，減輕肺組織炎癥。

3.2 調節免疫失衡

SP 過度的炎癥反應與免疫功能失衡有關，高遷移率族蛋白B1（High mobility group box1 protein，HMGB1）是致免疫失衡的關鍵因子[37]。HMGB1 是一種細胞核蛋白，感染、損傷等刺激機體后，免疫細胞或受傷細胞釋放HMGB1至細胞外[38]。釋放到胞外的HMGB1可識別并結合晚期糖基化終末產物受體（Receptor for advanced glycation end products, RAGE）、Toll 樣受體（TLRs）等多種受體，啟動相應信號轉導通路，從而發揮免疫調節功能[39]。HMGB1 是SP 晚期釋放的炎性介質，已被證實是發揮致死效應的關鍵炎性因子，也是介導T 細胞、B 細胞和自然殺傷（NK）細胞活化的核心因子[40]。王丁超等[41]發現清肺消炎湯可以下調老年SP患者血清HMGB1 的表達，緩解病情，改善中醫證候積分。柳云飛等[42]通過臨床研究發現，清熱宣肺湯可減輕SP 患者的中醫證候積分，減輕病情嚴重程度，降低血清HMGB1 水平，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平。

3.3 調節肺腸軸

“肺與大腸相表里”是中醫特色觀點之一。肺與大腸在生理上密切相關，病理上互相影響。現代研究通過“肺腸軸”這一概念對腸道和肺之間的復雜相互關系有了更深入的解讀。這種相互關系主要體現在腸粘膜屏障破壞導致的腸肺細菌移位和肺腸之間的免疫應答[43-44]。SP 引發的炎癥反應，常累及腸道黏膜及上皮病變，甚至壞死，導致腸道功能受損；另一方面，腸道病變亦可加重或誘發炎癥反應，因此保護腸粘膜屏障，減少腸道細菌移位，對SP的治療尤其重要。劉邵陽[45]研究發現，銀萊湯能夠修復腸黏膜閉鎖小帶蛋白1（Zonula occludens 1，ZO-1），增加腸黏膜分泌免疫球蛋白A（sIgA），調節機體炎癥因子水平，保護腸黏膜免疫屏障功能。魚腥草是常見的清熱解毒類中藥，Zhu 等[46]研究魚腥草對肺部感染導致的多器官損傷的保護作用。結果表明，魚腥草改善受損的肺免疫屏障和腸道屏障，減輕炎癥所致的肺和腸道病理損傷。

3.4 抗氧化應激

SP 早期肺部大量炎癥因子釋放，導致肺組織線粒體氧化應激和細胞內鈣負荷加重，進一步引起氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）的累積[47]。ROS 的過量產生使肺組織處于氧化應激狀態，導致肺血管內皮細胞與肺泡的上皮細胞組成的屏障受損，呼吸膜的通透性進行性增加，彌漫性肺水腫與肺換氣障礙，引發肺實質的損傷[48-49]。因此，減輕氧化應激反應，保護肺血管內皮細胞可以減輕SP 肺組織損傷。研究表明痰熱清注射液能抑制肺部感染大鼠的氧化應激反應，減輕肺組織損傷[50]。劉建博等[51]發現痰熱清注射液可以提高肺炎患者血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，降低血清丙二醛（Malonic dialdehyde，MDA）水平，清除ROS。宋瑤等[52]對肺炎支原體肺炎小鼠給予清肺通絡方灌胃10天后發現，小鼠肺組織損傷減輕，肺組織中一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）的活力降低，SOD活力升高，說明清肺通絡方可以調節體內氧化/抗氧化系統，從而減輕肺部炎癥損傷。

3.5 協同抑菌作用

SP 的主要治療措施為抗感染。然而，由于抗生素的濫用，耐藥菌越來越普遍。因此，減少細菌耐藥是當前醫學界面臨的重要問題。許多研究證實中藥提取物聯合抗生素對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）有協同作用[53-54]，不僅可以恢復抗生素的敏感性，減少劑量和毒副作用，而且還可以逆轉MRSA的耐藥性[55]。常見的抑菌單味中藥有黃芩、金銀花、連翹等。近年來研究證實，中藥抗菌作用不僅體現在單味藥物成分的抑菌，同時還表現在方劑中各味藥多種成分相互作用的綜合抑菌效應[56]。其機制與改變細胞通透性，影響細胞蛋白質核酸的合成，抑制菌體內酶的活性，和逆轉細菌耐藥相關[57]。李芷悅[50]發現，痰熱清和抗生素聯合運用，對肺部感染模型大鼠的銅綠假單胞菌具有協同殺菌作用，可以降低大鼠肺損傷嚴重程度和炎性細胞浸潤，提高治療效果。姚舒雅[58]應用中藥復方血毒清治療老年MRSA 肺炎患者，研究發現與單純使用西藥的對照組相比，中藥復方血毒清聯合西藥能夠提高銅綠假單胞菌細菌清除率，降低患者血清炎癥因子和炎細胞水平。

4 總結與展望

抗生素耐藥菌的增加，給SP的治療帶來更大的難度，因此開發有效的輔助治療對于降低SP的高死亡率具有重要意義。中醫藥已廣泛應用于慢性疾病的治療，但中醫藥治療危重癥仍未被廣泛接受和認可。因此開展中醫藥治療SP 的應用和機制研究，對于SP 的治療和中醫藥的推廣具有重要意義。

中醫藥治療SP 常見的清法包括清宣法、清化法、清下法、清補法，體現出了較好的臨床療效和優勢，其機制主要與調節炎癥因子、調節免疫失衡、調節肺腸軸、抗氧化應激、協同抑菌作用等機制有關。但是目前更多的研究還是關于中藥復方對SP 病理過程中少數幾個細胞因子、通道等的干預，辨證論治的機制研究少。因此在中醫藥治療SP 作用優勢得到肯定的同時，其不足也需得到同樣的重視。首先，辨證論治是中醫藥的靈魂，清法需在中醫辨證指導下，針對SP 病程中出現熱性癥狀的病理階段進行治療。其次，目前對于中醫藥干預SP的研究尚薄弱，臨床研究對方法學的應用不夠重視，存在樣本量低、隨機對照試驗少、可重復性差、療效指標選擇不合理等問題，影響研究結論的真實性和可靠性，中醫藥療效的特點與優勢未能充分體現。因此，今后當開展高質量大樣本的臨床研究，創建基于中醫辨證論治的中西醫結合治療方案和療效評價體系，形成中西醫結合治療SP 的臨床指南，推進中醫藥治療急危重癥的發展。同時在臨床辨證論治有效方藥的基礎上，圍繞疾病發生發展機制、治療機制、有效靶點等深入開展機制研究，為中醫藥臨床應用治療危重癥提供科學依據，促進中醫藥理論創新和中藥新藥的研發。