參烏益智膠囊聯(lián)合尼莫地平片治療腎精虧虛型卒中后認知障礙臨床療效觀察

孫悅， 班文明， 劉秀芳， 倪代梅， 尹慧敏， 孫媛媛， 郭燦， 趙莉莉

（1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學附屬太和中醫(yī)院，安徽阜陽 236607）

卒中后認知障礙（post-strokecognitiveimpairment，PSCI）是中風后的常見并發(fā)癥[1]。大約9%～30%的卒中患者在1年內(nèi)出現(xiàn)癡呆[2]，35.6%的患者在事件發(fā)生后5 年內(nèi)出現(xiàn)認知障礙[3]。PSCI 涉及多個認知領(lǐng)域，以記憶力、注意力和執(zhí)行功能障礙為核心癥狀[4]，同時還可伴隨情感行為障礙，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存時間。PSCI 的常用治療藥物為膽堿酯酶抑制劑及受體拮抗劑[5]。但PSCI目前缺乏指南一致推薦的治療藥物，且西藥存在較多的副作用以及遠期效果欠佳等問題。《卒中后認知障礙管理專家共識2021》[4]強調(diào)中醫(yī)療法的重要性，因此，針對PSCI行之有效的中醫(yī)療法是近年來研究的熱點與難點。本研究基于補腎開竅法，結(jié)合課題組班文明教授的臨證經(jīng)驗，采用院內(nèi)制劑參烏益智膠囊聯(lián)合尼莫地平片治療腎精虧虛型PSCI 患者，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年9月至2023年1月安徽中醫(yī)藥大學附屬太和中醫(yī)院腦病科、老年病科、心血管病科門診及住院治療的90 例明確診斷為腎精虧虛型PSCI 的患者為研究對象，根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和治療組，每組各45例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過安徽中醫(yī)藥大學附屬太和中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準，批準號：THXZYY2021029。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《卒中后認知障礙管理專家共識2021》[4]，確立應當具備的三個要素：（1）明確的卒中診斷：臨床或影像證據(jù)支持的卒中診斷，包括短暫性腦缺血發(fā)作、出血性卒中和缺血性卒中；（2）存在認知損害：患者主訴或知情者報告或有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師判斷卒中事件后出現(xiàn)認知損害，且神經(jīng)心理學證據(jù)證實存在一個以上認知領(lǐng)域功能損害或較以往認知減退的證據(jù)；（3）卒中和認知損害的時序關(guān)系：在卒中事件后出現(xiàn)，并持續(xù)到3～6個月。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[6]中腎精虧虛型呆病的辨證標準。（1）主癥：健忘，智力下降，乏力嗜睡，腰膝酸痛或酸軟無力。（2）次癥：精神麻木和呆板，反應遲鈍，雙目無神，頭暈耳鳴，善驚易恐，語聲低怯，唇面色晦暗，肢體麻木，刺痛。（3）舌象：舌紅，少苔或無苔；脈象：脈沉細或脈虛無力。主癥具備2 項，次癥至少具備2 項，參考舌脈，即可辨證為腎精虧虛證。

1.3 納入標準①所有病例均符合上述PSCI的診斷標準；②符合腎精虧虛型的中醫(yī)辨證標準；③腦血管病發(fā)病時間明確；④影像學檢查支持腦梗塞或腦出血的診斷；⑤在發(fā)病3個月內(nèi)出現(xiàn)認知障礙，臨床表現(xiàn)為計算、記憶、執(zhí)行功能減退，并持續(xù)3 個月或以上；⑥入選3 個月內(nèi)未參加其他干預研究；⑦可以實現(xiàn)隨訪3 個月；⑧自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①由其他可能導致認知障礙或癡呆的疾病如癲癇、腦炎、頭部外傷、甲狀腺功能異常、嚴重貧血等引起的認知障礙患者；②孕婦及哺乳期婦女；③合并有嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及惡性腫瘤的患者；④近期有嗜酒或服用精神類藥物病史的患者；⑤對本研究所涉及藥物不能接受的患者；⑥存在意識障礙，不能配合完成試驗的患者；⑦不能滿足隨訪3個月的患者。

1.5 剔除及脫落標準①入選后未按研究方案用藥的患者；②入選后無任何治療訪視記錄的患者；③因任何原因自行退出的患者；④對本研究的治療藥物嚴重過敏或有嚴重不良反應的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 2 組患者均給予基礎治療，包括控制血壓、血糖和調(diào)節(jié)血脂等常規(guī)治療，并定期對患者進行健康教育，囑患者避免熬夜等不良生活方式。

1. 6. 2 對照組 給予尼莫地平片口服治療。用法：尼莫地平片（山東新華制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H10 910081；規(guī)格：30 mg/片），口服，每次30 mg，每天3次，飯后服用。

1.6.3 治療組 在對照組的基礎上聯(lián)合中成藥參烏益智膠囊治療。用法：參烏益智膠囊（由安徽中醫(yī)藥大學附屬太和中醫(yī)院制劑室提供，藥物組成：人參10 g、制何首烏15 g、石菖蒲15 g、銀杏葉9 g、遠志12 g、川芎9 g、膽南星6 g、桃仁9 g、郁金12 g），口服，每次4 粒（每粒含生藥4.4 g），每天3次，飯后服用。

1.6.4 療程 2 組患者的療程均設定為28 d 并隨訪3個月。

1.7 觀察指標及療效評價分別于治療前和治療28 d后觀察2組患者簡易精神狀態(tài)評估量表（Minimental State Examination，MMSE）[7]評分、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[7]評分、日常生活能力評定量表（ADL）評分、中醫(yī)證候積分量表[6]評分、腦血流動力學指標的變化情況，并隨訪3個月，觀察2組患者的臨床療效及不良反應發(fā)生情況。

1. 7. 1 MMSE 評分 MMSE 為評估患者認知障礙程度的量表，該量表共30 個題目，包括定向力（10 個）、記憶力（3 個）、注意力與計算力（5 個）、回憶能力（3 個）、語言能力（9 個）等5 部分，每回答正確1題計1分，總分為30分。得分越高，表明患者的認知障礙程度越輕。

1.7.2 MoCA評分 MoCA為評估患者認知功能的標準化工具，該量表共30 個題目，包括視空間與執(zhí)行功能（5 個）、命名（3 個）、記憶力（不計分）、注意（6 個）、語言（3 個）、抽象（2 個）、延遲回憶（5 個）、定向（6 個），每回答正確1 題計1 分，總分為30 分。MoCA 評分與MMSE 評分相輔相成，能更準確地評估患者認知功能的改善效果。得分越高，表明患者的認知功能越好。

1.7.3 ADL 評分 ADL為評估患者日常生活能力的量表，從如廁、穿衣、進食、服藥、家務等生活能力方面進行評估，滿分為100 分；得分越高，表明患者的獨立生活能力越好。

1.7.4 中醫(yī)證候積分量表評分 該量表為評估患者臨床癥狀嚴重程度的量表，從記憶功能障礙、腰部腿部癥狀、聽力異常或功能障礙、盜汗、脫發(fā)、齒搖等癥狀及舌苔、脈象等方面進行評分。滿分為30 分，≥7 分時證候診斷成立，得分越高，表明患者的臨床癥狀越重。

1.7.5 腦血流動力學指標檢測 分別于治療前后采用經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢測雙側(cè)大腦中動脈（MCA）、大腦前動脈（ACA）、椎動脈（VA）的平均血流流速（Vm），取雙側(cè)平均值。Vm數(shù)值增高說明腦血流灌流增多。

1.7.6 療效評定標準 參照《常用神經(jīng)心理認知評估量表臨床應用專家共識》[8]中的療效評定標準，根據(jù)治療前后MMSE 評分的改善情況評價療效。MMSE 評分改善率=（治療前得分－治療后得分）/治療前得分×100%。具體療效評價標準：顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，MMSE 評分改善率≥20%；有效：臨床癥狀、體征有所改善，12% ≤MMSE 評分改善率＜20%；無效：臨床癥狀、體征無明顯變化，MMSE 評分改善率＜12%。總有效率=（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.7 安全性評價 觀察并記錄2 組患者治療和隨訪過程中的不良反應發(fā)生情況，以及肝、腎功能等安全性指標的變化情況。

1.8 統(tǒng)計方法應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標準差（x±s）表示，首先采用Shapiro-Wilk檢驗樣本是否符合正態(tài)分布，若符合組間均數(shù)比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后均數(shù)比較采用配對t檢驗；若不符合則采用非參數(shù)檢驗Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 2組患者基線資料比較對照組45 例患者中，男26例，女19例；年齡55～77歲，平均年齡（66.44±6.41）歲；平均病程（4.22±0.94）個月。治療組45 例患者中，男24 例，女21 例；年齡54～78歲，平均年齡（65.69±7.36）歲；平均病程（4.27±0.87）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：經(jīng)隨訪3 個月，治療組的總有效率為88.89%（40/45），對照組為64.44%（29/45），組間比較，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI） [例（%）]

2.3 2 組患者治療前后MMSE、MoCA、ADL 評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的MMSE、MoCA、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的MMSE、MoCA、ADL評分均較治療前升高（P＜0.05），且治療組的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者治療前后MMSE、MoCA、ADL評分比較Table 2 Comparison of Mini-mental State Examination（MMSE）score，Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）score，activities of daily life（ADL）score between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

表2 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者治療前后MMSE、MoCA、ADL評分比較Table 2 Comparison of Mini-mental State Examination（MMSE）score，Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）score，activities of daily life（ADL）score between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

注：MMSE：簡明精神狀態(tài)評估量表；MoCA：蒙特利爾認識評估量表；ADL：日常生活能力評定量表。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的近事遺忘（或遠事遺忘）、腰膝酸軟、耳鳴、齒發(fā)、舌苔和脈象評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的的近事遺忘（或遠事遺忘）、腰膝酸軟、耳鳴、齒發(fā)、舌苔和脈象評分及總分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

表3 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.5 2組患者治療前后腦血流參數(shù)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MCA）、椎動脈（VA）的平均血流流速值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者ACA、MCA、VA 的平均血流流速值均較治療前提高（P＜0.05），且治療組的提高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者治療前后腦血流參數(shù)比較Table 4 Comparison of cerebral blood flow parameters between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，cm·s-1）

表4 2組卒中后認知障礙（PSCI）患者治療前后腦血流參數(shù)比較Table 4 Comparison of cerebral blood flow parameters between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，cm·s-1）

注：ACA：大腦前動脈；MCA：大腦中動脈；VA：椎動脈；Vm：平均血流流速。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.6 2 組患者不良反應發(fā)生情況比較治療和隨訪過程中，2 組患者均無明顯不良反應情況發(fā)生，且患者的肝腎功能等安全性指標均無異常變化。

3 討論

卒中后認知障礙（PSCI）的發(fā)生給患者、患者家庭和社會帶來沉重負擔。目前，PSCI 的病因及發(fā)病機制尚不明確，有研究認為大腦灌注減少導致認知障礙。血流量的減少使大腦室周圍白質(zhì)的灌注減少[9]。腦灌注減少導致大腦能量代謝和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，最終加劇了大腦白質(zhì)和海馬體的神經(jīng)元損傷，從而誘發(fā)認知障礙[10]。由于PSCI 尚缺少針對性大型研究，故在治療方面，參照《中國卒中學會指南制定標準與規(guī)范》推薦方案，控制卒中的危險因素，減少卒中的發(fā)生，延緩卒中的進展，是預防PSCI的根本方式[4]；同時，還常采取重復經(jīng)顱磁刺激、運動療法、作業(yè)治療等輔助治療。目前國內(nèi)外尚無特效藥物的推薦指南，臨床上常選用尼莫地平片作為常用藥，其為鈣通道阻斷劑，能選擇性地作用于腦血管平滑肌，保護腦細胞，減輕腦缺血狀況，促進患者認知能力、注意力的改善，提高患者的記憶能力[11]。

中醫(yī)雖無PSCI 病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“癡呆”范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”說明古代醫(yī)家已對癡呆的病機有一定的認識。中醫(yī)認為，該病病機為患者年老體虛，因虛致瘀生痰，痰瘀壅塞腦竅，導致心神失養(yǎng)、神機失用而發(fā)為癡呆[12]。而其虛多以腎虛為本，腎虛精虧則髓不足，無以充養(yǎng)腦竅而發(fā)病。故高玲等[13]提出，針對PSCI，從腎論治為首要。清代醫(yī)家王清任在《醫(yī)林改錯》中提出：“年高無記性者，腦髓漸空。”再次肯定了腦髓是人記憶的根本，而腦髓空虛則是導致癡呆的重要因素。因此，治療上應以“虛者補之”為治則，補腎填精，益髓健腦[14]。基于補腎開竅法研制而成的參烏益智膠囊由人參、制何首烏、石菖蒲、銀杏葉、遠志、川芎、膽南星、桃仁、郁金等中藥組成。方中以人參、何首烏為君藥，具有補腎益智、滋養(yǎng)腦髓的作用；石菖蒲、銀杏葉、遠志為臣藥，以達醒神開竅、寧心益智功效；川芎、桃仁、膽南星活血化瘀，滌痰祛邪，為佐藥；郁金活血通絡，化痰開竅，為使藥；全方諸藥合用，共奏益氣活血、通絡祛瘀、補腎滋腦、醒神開竅之功效，使腎精得充，瘀化痰消，腦竅清明，從而改善患者的癡呆癥狀。

現(xiàn)代藥理學研究[15]表明，人參主要活性成分人參皂苷，有抗神經(jīng)元細胞凋亡、修復神經(jīng)損傷、改善記憶力等作用。池鑫宇等[16]的現(xiàn)代藥理研究表明，何首烏可拮抗β-淀粉樣蛋白（amyloid βprotein，Aβ）引起的認知功能降低，通過調(diào)整機體免疫水平，降低異常炎癥因子的表達，起到抗氧化等作用，從而改善認知功能。石菖蒲有效成分β-細辛醚、山柰酚等揮發(fā)油對改善認知功能障礙方面具有良好的療效[17]。楊旭等[18]的研究表明，銀杏葉提取物銀杏酮酯可減輕炎癥反應，降低神經(jīng)功能損傷，改善患者認知能力。姚慧芳等[19]的研究發(fā)現(xiàn)桃仁有抗炎、減輕氧化應激、調(diào)節(jié)膽堿系統(tǒng)功能、神經(jīng)保護等作用。此外，亦有研究證實桃仁提取物可降低癡呆小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶（AchE）活性，升高乙酰膽堿（Ach）含量，調(diào)節(jié)神經(jīng)膽堿系統(tǒng)功能，從而改善記憶障礙[20]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)隨訪3個月，治療組的總有效率為88.89%（40/45），對照組為64.44%（29/45），組間比較，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，且治療組對簡易精神狀態(tài)評估量表（MMSE）評分、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、日常生活能力量表（ADL）評分和中醫(yī)證候積分的改善作用以及對大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MCA）、椎動脈（VA）的平均血流流速值的提高作用均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明參烏益智膠囊與尼莫地平片聯(lián)合使用，可通過改善PSCI 患者的腦血流動力學而改善認知障礙，提高患者記憶力、計算力、定向力，增強患者行為能力，減輕癡呆癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。且較之于中藥飲片，膠囊制劑具有可掩蓋藥物的不良氣味、藥物穩(wěn)定性好、便于長期服用等優(yōu)點，為中西醫(yī)結(jié)合治療PSCI 提供了新的治療思路。但由于本次研究對于PSCI 患者的認知功能嚴重程度未分層觀察研究，也未納入客觀的實驗室生化指標，以及未進行更長時間的隨訪觀察，故今后可進一步分層次、多角度、多指標觀察參烏益智膠囊對PSCI患者的遠期臨床療效。