暖水燥土方治療陽虛化風型帕金森病非運動癥狀的臨床研究

馬倩文，金 杰，秦潤筍，劉 潔，錢百成，胡 勛

（1. 河南中醫藥大學第一附屬醫院，鄭州 450000；2. 中牟縣中醫院，鄭州 451470）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）為一種神經系統退行性疾病，流行病學顯示，該病常發生于中老年群體中，以運動癥狀為主，可伴隨不同程度的非運動癥狀，如睡眠、感覺、精神及認知障礙等（Non-motor symptoms，NMS）[1]。PD 非運動癥狀起病隱匿，存在于帕金森病早中晚期[2]，但由于其缺乏特異性，往往不被重視，直至影響生活各個方面，進一步加重患者家庭及社會的壓力，在一項調查問卷中，超過90%的患者認為非運動癥狀比運動癥狀更影響日常生活[3]。非運動癥狀的治療主要以藥物治療為主，除此之外就是對癥處理，如改善飲食、體育鍛煉、重復經顱磁刺激治療或者認知功能訓練[4-8]，但往往收效甚微，且增加患者服藥負擔。本研究根據臨床觀察，認為PD 病機為水寒土濕、木郁生風，運用溫腎補脾疏肝法在臨床中治療非運動癥狀取得良好的效果，不僅能改善NMS，還能輔助改善運動癥狀，減緩疾病進展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2021 年11 月-2022 年12 月河南中醫藥大學第一附屬醫院腦病門診、腦病醫院住院部收治的PD 患者中隨機抽取60 例，分為2 組，各30 例。治療組，男14 例，女16 例，年齡52 ～78 歲，平均（64.90±7.95）歲。平均病程（4.00±3.62）年；對照組，男14 例，女15 例，年齡52 ～80 歲，平均（67.10±6.01）歲，平均病程（4.62±3.21）年。此研究嚴格依照現有標準進行，并成功獲得醫院倫理委員會審批，批號為2020HL-132。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 以現行國際運動障礙疾病協會PD 診斷標準為依據：1）運動緩慢（必備），運動緩慢和在持續運動中運動幅度和速度下降；2）下列癥狀中至少有1 個：肌強直、靜止震顫。

1.2.2 中醫診斷標準 以中華全國中醫學會老年醫學會編制并發布的《中醫老年顫證診斷和療效評定標準（試行）》為參照，主要參照了該標準中的辨證陽虛風動證進行診斷。1）主癥：頭搖肢顫，肢體強直、肢體少動；2）次癥：表情呆板、活動笨拙、腰膝酸軟、言語蹇澀、智力減退、頭暈、脘腹痞滿、夜尿頻多、大便秘結；舌脈：舌質淡紅，舌體胖大或水滑，舌苔薄白，脈多沉弱或弦細。3）具有兩個主癥以上，慢性起病或進行性加重。

1.3 納入標準

1）符合PD 的臨床診斷標準 ；2）年齡在50 ～80 歲；3）PD 病程≤l5 年；Hoehn-Yahr 分期≤3 級；4）中醫辨證為陽虛風動型顫證；5）同意參加研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）繼發性PD 患者；2）有嚴重心、肺、腎疾病患者；3）伴隨其他嚴重中樞神經系統疾病患者；4）有濫用藥物史或嚴重酗酒史者。

1.5 剔除標準及退出標準

1）中途停止治療者；2）加用其他藥物者；3）無法統計資料者；4）納入后發現被誤納入的病例；5）出現嚴重的不良反應者；6）納入后不能按要求服藥、進行檢查和治療者。7）在接受本方案治療過程中，病情加重，須接受其他干預措施者；8）受試者依從性差，接受治療措施不能達到規定量的80%或超過規定量的120%的；9）使用了方案規定的禁用藥品者。

1.6 治療方法

基礎治療：所有納入的PD 患者均進行PD 基本常識教育宣傳，同時以藥物治療個體患者原有基礎病。

對照組：服用多巴絲肼片（每片250 mg，含左旋多巴200 mg，鹽酸芐絲肼50 mg，商品名為美多芭），多巴絲肼片每次125 mg，每日2 次，連用1 周，在試驗期間根據患者癥狀改善程度個體化調整藥物劑量，連續服用3 個月。治療組：同時服用多巴絲肼片和暖水燥土方，暖水燥土方，日1 劑，每日2 次，150 mL 溫服，每月連服3 周，連續服用3 個月，多巴絲肼片每次125 mg，每日2 次，連用1 周，在試驗期間根據患者癥狀改善程度個體化調整藥物劑量，連續服用3 個月。中藥由河南中醫藥大學第一附屬醫院提供。由炮附子9 g，人參12 g，桂枝12 g，干姜10 g，茯苓12 g，白術10 g，澤瀉12 g，白芍10 g，吳茱萸3 g，桃仁10 g，肉蓯蓉10 g，具體根據患者情況酌情加減。

1.7 觀察指標

療效指標：帕金森病非運動癥狀評價量表（NMSS）、帕金森病生活質量問卷（PDQ-39）、統一帕金森病評分量表Ⅲ（UPDRS Ⅲ）、Hoehn-Yahr 分級量表（H-Y）

1.8 療效評定指標

1）在患者治療前和治療后第90 天分別進行NMSS 量表、PDQ-39 量表、UPDRS Ⅲ量表、H-Y分級量表評分并記錄，根據SPSS26.0 進行統計學分析并進行臨床療效評價。2）采用尼莫地平法（根據《中藥新藥臨床研究指導原則》）對2 組治療前后NMSS、PDQ-39 進行判定。計算公式為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。以計算后的百分值作為療效的評價標準，共分為6 個等級：①痊愈，對應的百分值為90%～100%；②顯效，對應的百分值為60%～89%；③有效，對應的百分之為 30%～59%；④改善，對應的百分值為10%～29%；⑤無效，對應的百分值為0 ～9%；⑥惡化，結果小于0。

1.9 統計學方法

本研究數據均以SPSS 26.0 軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線及脫落病歷

治療組共納入30 位受試者，病歷無脫落。對照組納入30 位受試者，29 位受試者參與全程，脫落1 例。2 組受試者的性別、年齡、病程等基線資料評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效分析

2.2.1 2 組總體療效比較 見表1。

表1 2 組NMSS 療效比較（n = 30） 例

2.2.2 2 組NMSS 評分、PDQ-39、UPDRS Ⅲ評分比較 見表2，表3，表4。

表2 2 組NMSS 評分比較（±s ，n = 30） 分

表2 2 組NMSS 評分比較（±s ，n = 30） 分

組別治療前治療后治療組38.83±7.3723.63±5.20對照組38.28±7.5336.45±8.92

表3 2 組PDQ-39 評分比較（n = 30） 分

表4 2 組UPDRS Ⅲ評分比較（±s ，n = 30） 分

表4 2 組UPDRS Ⅲ評分比較（±s ，n = 30） 分

組別治療前治療后治療組26.47±7.5121.90±7.18對照組25.59±6.2122.90±6.39

2.2.3 治療組組內NMSS 各癥狀評分比較 見表5。

表5 治療組治療前后NMSS 各癥狀評分比較（n = 30） 分

2.3.4 2 組治療前后 H-Y 評分 見表6。

表6 2 組H-Y 分級比較 分

2.4 安全性分析

共有59 名帕金森病患者參與全程治療，試驗結束后復查血常規、尿常規、肝腎功、心電圖，檢查結果未見異常，治療過程中無不良反應。

3 討論

帕金森病非運動癥狀發病機制尚不明確，目前有研究認為PD 的病理基礎同樣也是NMS 的病理變化，即由于未知原因α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）進行錯誤折疊，積累在嗅球和腸道神經系統，然后沿軸突以朊病毒樣進行自我擴散。根據 BRAAK提出的假說將帕金森病病理過程分為六期，可以部分解釋 PD 非運動癥狀的臨床表現，根據假說：嗅覺障礙、便秘等癥狀出現在 1 期，這時迷走神經背核、嗅球被累及；自主神經功能障礙及睡眠障礙出現在2 期，此時累及藍斑、藍斑下核和中縫核這些低位腦干核團；出現典型的運動癥狀時，說明此時在臨床期（3、4 期），這時累及中腦黑質致密部、深部神經核團；5 期、6 期為臨床后期，出現焦慮抑郁、認知能力下降等神經精神障礙，這時累及邊緣系統以及新皮質[9-10]。BRAAK 提出的假說在一定程度上合理解釋了 NMS 出現在病程早中晚期，為 NMS 提供了新的理論依據。但治療上以對癥治療為主，沒有針對的特異性方法。

在中醫體系帕金森病非運動癥狀沒有系統病名，據臨床表現，歸屬中醫“不寐”“便秘”“癃閉”“癡呆”“郁證”“眩暈”等。各代醫家對顫證病因病機雖有不同看法，但大抵不過本虛標實，氣血虧虛、肝脾腎三臟虛為本，風、火、痰、瘀為標實。馬云枝[11]認為肝腎不足，并發肝氣郁結，發為抑郁；肝腎精血不足，髓海空虛導致神機失用，則癡呆；病久氣血生化乏源，心神失養則不寐；肝脾肺腎功能失調導致大腸傳導失常則使其便秘。裘昌林[12]將便秘分為陰虛、氣虛、陽虛以及痰濕內滯幾種；肝腎陰虛，腎陰虛而使肝木滋養不能，肝陽亢、腎水竭，陰陽失交則失眠；或腎水虧，心火盛，心腎失交以致失眠；黃培新[13]認為脾腎不足，痰濁蒙竅則可見嗜睡、癡呆；脾腎不足，神失所養而失眠；脾腎陽虛，攝納無權則尿頻尿急；脾腎陽虛，則陽氣升發不及而見眩暈。治療上或補肝腎之陰、疏肝解郁，或健脾益氣補血，或兼顧肝腎、升清降濁治療帕金森病非運動癥狀。

本研究基于金杰教授結合近現代醫家對顫證病因病機的理解及積累多年的臨床經驗，認為顫證的發生與水寒土濕木郁有關。在五行生態看來，水生木、土養木；從人體五臟生理特性看來，腎陽為釜底之薪，命門火溫煦，則脾腎陽和，肝氣舒暢調達。若腎陽不足，則水寒木枯，肝木無以升發，肝失疏泄，則肝木郁結，從而化火生風，或腎陽不足，腎水寒，反侮脾土，以致脾被寒濕所困，肝木生于水長于土，寒濕困脾則肝木調達不暢而生風。腎陽不足，陽虛水寒，蒸騰氣化失司，膀胱失約，則出現尿頻、尿急、尿不盡等泌尿障礙；腎主骨生髓，腎陽不足則髓海不充，元神不歸位，或陽氣不足，不能化精養神，神失所養，則認知下降，甚則癡呆；腎開竅于二陰，腎中陽氣不足，則命門火衰，大腸溫煦不足，推動減弱，則便秘；腎陽不足，不能推動腎陰上濟心陰以制心火，以致心腎不交，發為不寐；脾腎陽氣不足，統攝無權，則出現流涎；寒濕困脾，脾胃是升降樞紐，中軸不運，脾不升清，胃不降濁，濁氣在上，清氣不升，則嗅覺減退；肝木生于水長于土，脾腎陽虛則肝木失其所養，氣機郁結，則可見情緒低落，發為抑郁。

暖水燥土方中炮附子補火助陽、散寒止痛；謝曉芳等[14]的研究指出附子中的水提物以及醇提物能抗炎、鎮痛；李燕等研究出附子總生物堿是附子中的主要成分，能溫陽通便[15]。桂枝能扶脾陽助運水，溫腎陽使膀胱氣化；李謙等[16]研究發現桂枝具有鎮靜抗驚厥以及抗炎的作用。干姜長于溫中散寒、健運脾陽，為溫中焦之主藥；孫權等[17]研究發現干姜提取物具有一定的消炎作用。茯苓可治心脾兩虛之失眠、健忘。澤瀉能清膀胱之熱，又能瀉腎經之虛火；劉珊珊等[18]研究發現澤瀉醇提物、水提物能利尿、抗炎抗氧化。桃仁為各種淤血阻滯病癥之要藥；馮旭等[19]的研究則發現桃仁中的苦杏仁苷可以保護神經、抗炎、調節免疫。白術能補氣以健脾、固表止汗；于歡等[20]的研究認為從白術中提取的聚乙炔成分具有抗炎、促進胃腸功能的作用。白芍益肝之陰血；可治血虛肝郁；李凌軍等[21]的研究發現白芍提取物白芍總苷可抗炎、保肝、保護腦和神經。吳茱萸散肝經之寒邪，又疏肝氣之郁滯。人參為補脾之要藥，亦歸肺、腎經，補肺、腎之氣，助腎陽，味甘能補氣生血養血；呂紹華等[22]認為人參中的人參皂苷Rg1能保護神經細胞、促進腦內物質代謝，從而改善記憶能力。肉蓯蓉能補腎陽、益精血；潤腸通便；牛麗穎等[23]的研究認為肉蓯蓉提取物能保護中樞神經、抗疲勞、潤腸通便。

綜上所述，暖水燥土方能有效治療帕金森病非運動癥狀睡眠障礙、胃腸道癥狀以及泌尿系統癥狀，安全無不良反應。相比較西醫治療非運動癥狀對癥治療，用藥種類繁多，暖水燥土方在治療非運動癥狀上更具有優勢。