萘莫司他對血液透析高危出血傾向患者的治療效果研究

胡雪峰，劉志剛，李 鵬，王曉婷，車 悅，孫 鑫

（1. 哈爾濱二四二醫(yī)院檢驗(yàn)科，哈爾濱 150066；2. 哈爾濱二四二醫(yī)院腎內(nèi)科，哈爾濱 150066；3. 哈爾濱二四二醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150066）

血液透析是臨床治療終末期腎臟疾病患者最重要的替代療法之一，在血液透析過程中抗凝對于維持血管通路通暢和血液在透析器中的流動(dòng)狀態(tài)具有重要意義[1]。肝素是臨床最常用的抗凝劑之一，但對于部分血液透析高危出血傾向患者，使用系統(tǒng)性抗凝劑通常會(huì)導(dǎo)致患者出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，而通常采用使用生理鹽水沖洗透析管路及無肝素抗凝透析以減少透析過程中凝血，但此種方法通常會(huì)引起管路及透析器嚴(yán)重凝血，使得患者透析過程中血液丟失增加或透析提前終止，導(dǎo)致患者透析不充分[2]。萘莫司他是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有較好的抗凝作用，但其半衰期短，僅8 min 左右，且是通過體外管路給藥，主要用于透析過程中外循環(huán)，部分藥物進(jìn)入機(jī)體后，濃度比較管路中下降20 倍左右，因此對患者機(jī)體凝血功能基本沒有太大影響[3]，目前關(guān)于其在血液透析高危出血傾向患者抗凝應(yīng)用中的效果尚未明確。基于此，本研究分別采用萘莫司他和無肝素抗凝法對血液透析高危出血傾向患者進(jìn)行抗凝治療，研究兩者對患者凝血功能、透析充分性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2021 年5 月-2023 年3 月哈爾濱二四二醫(yī)院收治的血液透析高危出血傾向患者112 例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各56 例。對照組中男26 例，女30 例；年齡52 ～67歲，平均（59.73±3.02）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18 ～23 kg·m-2，平均（20.14±0.66） kg·m-2；原發(fā)病：慢性腎小球腎炎21 例，糖尿病腎病17 例，高血壓腎損害11 例，其他7 例；高危出血風(fēng)險(xiǎn)原因：創(chuàng)傷性出血29例，內(nèi)科性出血27例。觀察組中男24例，女32 例；年齡51 ～67 歲，平均（60.41±3.33）歲；BMI 18 ～23 kg·m-2，平均（20.33±0.72） kg·m-2；原發(fā)病：慢性腎小球腎炎23 例，糖尿病腎病16 例，高血壓腎損害10 例，其他7 例；高危出血風(fēng)險(xiǎn)原因：創(chuàng)傷性出血31 例，內(nèi)科性出血25 例。2 組的性別、年齡、BMI、原發(fā)病、高危出血風(fēng)險(xiǎn)原因等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號：1w-2023001）。

1.2 納入、排除、脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合血液透析相關(guān)指征[4]，且透析時(shí)間≥3 個(gè)月者；無精神障礙、語言障礙、聽力障礙，能配合完成相關(guān)治療和檢查者；機(jī)體存在明顯凝血功能障礙者；對本研究知情同意者等。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重低血壓或不可逆的低氧血癥者；合并惡性腫瘤疾病者，在接受本研究前1 周進(jìn)行枸櫞酸藥物治療者；機(jī)體存在代謝性堿中毒、代謝性酸中毒者；合并血友病者；長期進(jìn)行華法林抗凝治療者等。3）脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)師判定不適合參與本研究者。

1.3 治療方法

所有患者透析期間均進(jìn)行抗凝治療，所采用的透析器均為上海佩尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司提供的14LF 透析器其中對照組進(jìn)行無肝素抗凝，透析前以肝素（北制藥華坤河北生物技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153264，2 mL：12 500 單位）濃度為6 250 IU·L-1的生理鹽水沖洗浸泡透析器及管路30 min，后在透析期間每隔30 min 采用無肝素生理鹽水沖洗透析器1 次。

觀察組采用萘莫司他（江蘇杜瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203508，50 mg）抗凝，萘莫司他100 ～200 mg 加10 mL 5%葡萄糖溶液溶解，后取10 mg 對應(yīng)的溶解液加入生理鹽水中預(yù)沖管路，剩余90 ～190 mg，按照22.5 ～47.5 mg·h-1的速度于動(dòng)脈端加入管路至透析結(jié)束。2 組均觀察至透析完成。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 透析情況 統(tǒng)計(jì)2 組血濾器使用時(shí)間及抗凝情況、靜脈壺凝血情況。1）抗凝情況判斷依據(jù)[5]為：無凝血或數(shù)條纖維凝血為0 級；＜10%纖維凝血或成束纖維凝血為1 級；＜50%纖維凝血或嚴(yán)重凝血為2 級；≥50%纖維凝血、靜脈壓明顯增高或需要更換透析器為3 級。2）靜脈壺凝血情況判斷依據(jù)[6]：無凝血為0 級；氣血結(jié)合處少許血液沉著為1 級；小血塊或少許凝血為2級；大血塊或明顯凝血為3級。抗凝有效率或靜脈壺抗凝有效率均為0 ～2 級患者所占百分比。

1.4.2 電解質(zhì)及營養(yǎng)指標(biāo) 抽取患者外周血3 mL，采用羅氏702 全自動(dòng)生化儀及其配套試劑對兩組透析前后血液鈉離子、鉀離子、白蛋白水平進(jìn)行檢測，采用希斯美康XN100 血球儀及其配套試劑檢測患者血紅蛋白水平。

1.4.3 凝血功能 使用希斯美康CS5100 全自動(dòng)血凝儀于透析前后對2 組血清D-二聚體（D-D）水平及部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用希斯美康XN100 血球儀及其配套試劑對2 組血小板水平進(jìn)行檢測。

1.4.4 腎功能及透析充分性 采用羅氏702 全自動(dòng)生化儀及其配套試劑于透析前后對患者血清血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平進(jìn)行檢測，試劑盒由羅氏診斷公司提供，血清制備方法為：抽取5 mL 患者清晨靜脈血離心（3 500 r·min-1，10 min）收集血清。采用尿素清除率（KT/V）于透析后對2 組透析充分性進(jìn)行評估，KT/V = In（C1-C2）-In（R-0.008×t + 4-3.5×R），其中C1 為血液透析前尿素濃度，C2 為血液透析后尿素濃度，R 為體質(zhì)量，t 為透析時(shí)間，W 為超濾量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料：符合正態(tài)分布（K-S 法檢驗(yàn)），獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（組間）或配對t檢驗(yàn)（組內(nèi)）比較，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料：χ2檢驗(yàn)比較，以例（%）表示。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組透析情況比較

見表1。

2.2 2 組透析前后電解質(zhì)及營養(yǎng)指標(biāo)比較

見表2。

表2 2 組透析前后電解質(zhì)及營養(yǎng)指標(biāo)比較（±s ，n = 56）

表2 2 組透析前后電解質(zhì)及營養(yǎng)指標(biāo)比較（±s ，n = 56）

注：與對照組比較，# P ＜0.05；與透析前比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間鈉離子/（mmol·L-1）鉀離子/（mmol·L-1）血紅蛋白/（g·L-1）白蛋白/（g·L-1）觀察組 透析前140.62±5.736.44±1.7493.77±17.0436.41±8.52透析后149.30±4.96#△3.98±1.22#△88.55±15.3334.71±7.39對照組 透析前140.27±5.386.12±1.6992.92±15.4936.48±8.55透析后144.03±4.72△5.04±1.36△89.67±14.3034.96±7.69

2.3 2 組透析前后凝血功能比較

見表3。

表3 2 組透析前后凝血功能比較（±s ，n = 56）

表3 2 組透析前后凝血功能比較（±s ，n = 56）

注：與對照組比較，# P ＜0.05；與透析前比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間血小板/（×109·L-1）D-D/（mg·L-1）APTT/sPT/s觀察組 透析前183.42±41.320.11±0.0429.75±3.0612.86±2.48透析后184.02±43.27#0.13±0.06#39.86±4.98#△16.40±3.35#△對照組 透析前181.63±39.470.12±0.0529.88±3.1112.98±2.53透析后155.28±37.58△0.20±0.09△30.47±4.3713.52±2.86

2.4 2 組透析前后腎功能及透析充分性比較

見表4。

表4 2 組透析前后腎功能及透析充分性比較（±s，n = 56）

表4 2 組透析前后腎功能及透析充分性比較（±s，n = 56）

注：與對照組比較，# P ＜0.05；與透析前比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間Scr/（μmol·L-1）BUN/（mmol·L-1）KT/V觀察組透析前 852.17±95.62 30.52±7.06-透析后 247.65±46.51#△ 6.98±1.33#△ 1.22±0.27#對照組透析前 844.98±93.27 30.16±6.73-透析后 315.49±55.03△ 9.88±2.24△ 0.88±0.24

3 討論

檢測患者凝血功能對于評估藥物抗凝治療效果具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組血濾器使用時(shí)間長于對照組，靜脈壺抗凝有效率高于對照組，同時(shí)透析完成后血小板水平高于對照組，血清D-D水平低于對照組，APTT、PT 長于對照組，說明與無肝素抗凝相比，采用萘莫司他抗凝可有效改善血液透析高危出血傾向患者機(jī)體凝血功能，提高抗凝效果，延長血濾器使用時(shí)間。原因在于，萘莫司他對發(fā)揮凝血功能的各種酶和細(xì)胞因子，如纖維蛋白溶酶、凝血酶、激肽釋放酶、胰蛋白酶及凝血因子Ⅻa、Xa、補(bǔ)體系統(tǒng)C1r、C1s 等均具有較好的抑制作用，因此可有效發(fā)揮其抗凝血作用[7]；另外，萘莫司他半衰期短，主要用于體外循環(huán)，藥物進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，單位時(shí)間內(nèi)藥物濃度較體外下降約20 倍左右，因此在發(fā)揮透析過程中抗凝血效果的同時(shí)，不會(huì)對機(jī)體凝血功能產(chǎn)生影響，安全性良好[8]。

血液透析過程中抗凝對于維持患者血液透析的順利進(jìn)行，提高透析充分度具有重要意義[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清鈉離子水平、KT/V 高于對照組高于對照組，血清鉀離子、Scr、BUN 水平低于對照組，說明與無肝素抗凝相比，采用萘莫司他抗凝可有效調(diào)節(jié)血液透析高危出血傾向患者電解質(zhì)水平，提高透析充分性，促進(jìn)Scr、BUN 等代謝產(chǎn)物水平降低。原因在于，萘莫司他用于血液透析患者體外循環(huán)抗凝，其對凝血酶和相關(guān)凝血因子的抑制效果顯著，可有效抑制血液透析過程中凝固，提高血液透析有效率，延長血濾器使用時(shí)間，對代謝廢物、炎性因子等物質(zhì)的清除率更高，因此使得血液透析更加充分，有效改善患者透析狀況[10]。

綜上所述，與無肝素抗凝相比，采用萘莫司他對血液透析高危出血傾向患者進(jìn)行抗凝治療，可有效改善患者透析情況，調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平及凝血功能，提高患者透析充分性，具有較好的應(yīng)用效果，同時(shí)不會(huì)對營養(yǎng)狀態(tài)產(chǎn)生較大影響，值得在臨床推廣。