PD-1抑制劑對比化療或伊匹單抗治療晚期黑色素瘤安全性和有效性的Meta分析

林志冰 毛雅珍 周曉燕 林曉丹 徐桂秋 林偉 林雨虹

（福建醫科大學附屬福州市第一醫院檢驗科，福州 350009）

目前晚期黑色素瘤的標準治療包括PD-1抑制劑［納武單抗（nivolumab，Niv）或派姆單抗（pembrolizumab，Pem）］單用或聯合抗CTLA-4治療［伊匹單抗（ipilimumab，Ipi）］，而針對BRAFV600突變的晚期黑色素瘤患者，則有靶向BRAF聯合MEK基因的抑制劑［達拉非尼+曲美替尼（dabrafenib+trametinib）、維莫拉非尼+科比替尼（vemurafenib+cobimetinib）、恩科拉非尼+比尼替尼（encorafenib+binimetinib）］［1］。Niv和Pem作為PD-1抑制劑的代表藥物，于2014年先后被FDA批準用于治療不可切除或進展期黑色素瘤［2］。在既往未治療的晚期BRAF野生型黑色素瘤患者中，相較于一線化療（chemotherapy，chem）藥物達卡巴嗪（dacarbazine），Niv可以延長總生存期（overall survival，OS），其客觀反應率（objective response ratio，ORR）為40%，但大約60%的患者產生耐藥性，30%的患者因不良事件停止治療［3-5］。因此，有必要了解PD-1/PD-L1抑制劑相比于其他治療方式在臨床應用中的安全性和有效性。本研究檢索國內外有關PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期黑色素瘤患者的隨機對照試驗（最終未檢索到可用的有關PD-L1抑制劑對比其他治療的臨床試驗），對其治療相關不良反應（treatment-related adverse events，TRAEs）、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）、OS和客觀反應（objective response，OR）進行全面分析與探究，旨在對晚期黑色素瘤采用免疫抑制劑的臨床治療策略進行指導，并提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的晚期黑色素瘤患者，其中患者的ECOG評分為0～1分，其種族、國籍、性別、病理結果、病程不限，且既往未行全身治療。

1.1.3 干預措施 單用抗PD-1/PD-L1單抗治療或聯合其他治療。

1.1.4 結局指標 有效性：①PFS；②OR；③OS。安全性：①TRAEs；②3～4級TRAEs。

1.1.5 排除標準 ①非英文和中文文獻；②重復報道的研究；③資料不全，相關數據無法獲取的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、CNKI、維普（VIP）和萬方（Wanfang）數據庫，搜索時限均為自建庫起至2022年5月1日，另外，以納入文獻的參考文獻作為補充。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab、durvalumab、PD-1、PD-L1、melanoma。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2位評價員獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則征求第三方的意見并討論解決。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；②研究對象的基線特征，包括納入患者例數、組織病理類型；③干預措施的具體細節等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據等。

1.4 納入研究的質量評價和偏倚風險評估 采用改良版Jadad評價表對納入RCT的質量進行評價；通過Egger法、Begg法和非參數剪補法對納入研究的偏倚風險進行評估。兩位作者獨立進行數據提取和質量評估，都通過討論和協商解決分歧。

1.5 統計學分析 采用RevMan 5.4軟件進行TRAEs二分類數據的Meta分析，以比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。采用STATA16版本軟件分析PD-1抑制劑對晚期黑色素瘤的有效性，以OS、PFS和OR作為觀測的結局指標，以風險比（Hazard ratio，HR）和OR作為效應指標，合并效應量并繪制森林圖。納入研究結果采用I2值評價各研究間的異質性大小，若各研究間無明顯異質性，則采用固定效應模型進行數據分析，若各研究間存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢篩出563篇文獻，最終納入7項符合要求的研究，文獻篩選流程見圖1。其中6項研究發表了多篇文章，為獲得更詳盡的數據，一并納入參考：研究項目編號KEYNOTE-002納入2篇文獻，CheckMate 238納入3篇文獻，CheckMate 037納入2篇文獻，CheckMate 067納入5篇，CheckMate 066納入2篇，KEYNOTE-006納入4篇［表1、附表1（www.immune99.com）］；而項目編號KEYNOTE-002和KEYNOTE-006包含3組，對照組分別為化療和Ipi，干預組均為Pem，KEYNOTE-002針對不同劑量設立兩組，KEYNOTE-006針對給藥的不同周期設立兩組［附表1（www.immune99.com）］，鑒于研究中的結論為干預組的不同分組并未影響最終觀察指標，且未有明顯證據表明其產生決定性影響，故皆納入分析，后續計算納入研究數量時計為2。

表1 納入研究的一般特征Tab.1 Characteristics of included randomized controlled trials

圖1 文獻檢索和篩選流程Fig.1 Literature search and screening process

2.2 納入研究的基本特征 如表1所示，納入的研究均為RCT；5項為3期試驗；6項干預組為PD-1抑制劑單用，2項為PD-1抑制劑聯合其他治療；5項干預組為Niv參與，2項為Pem參與；3項對照組與Chem相關，4項為Ipi治療。附表1為納入研究的臨床病理特征，包括研究對象的納入標準和排除標準，試驗前的治療情況以及干預組和對照組的治療策略（用藥劑量及用藥周期）。

2.3 納入研究的質量評價 納入的7項研究均為RCT，依據改良版Jadad評分量表進行研究質量評價，以總分0～3分為低質量，4～7分為高質量，評分結果顯示均為高質量研究。見表2。

2.4 發表偏倚 Egger回歸法和Begg秩相關法結果顯示，納入研究之間除PFS組的Egger法P值為0.031 5外，其余P值均＞0.05，無明顯偏倚（表3）；繼而通過剪補法分析，估計缺失研究的數量，再添補部分研究后，重新進行Meta分析，合并效應量估計值變化不明顯，說明發表性偏倚影響不大，結果比較穩定。

表3 剪補法、Egger和Begg法分析納入研究的發表偏倚Tab.3 Trimming method， Egger and Begg analyze publication bias in included studies

2.5 PD-1抑制劑治療相關不良反應 4項研究報告了PD-1抑制劑（Niv和Pem）對比化療的TRAEs；2項研究報道PD-1抑制劑聯合Ipi對比Ipi的TRAEs；3項研究報告PD-1抑制劑單用對比Ipi的TRAEs。根據異質性I2的結果選擇分析模型，I2≥50%選擇隨機效應模型，否則選擇固定效應模型。結果分析顯示：①PD-1抑制劑治療晚期黑色素瘤的3～4級TRAEs和任何TRAEs均低于一線化療組，其差異具有統計學意義［OR=0.42，95%CI（0.23，0.76），P=0.005；OR=0.55，95%CI（0.41，0.72），P＜0.000 1］；②PD-1抑制劑聯合Ipi的3～4級TRAEs高于Ipi組［OR=3.32，95%CI（2.44，4.52），P＜0.000 1］；而任何TRAEs與Ipi差異無統計學意義［OR=1.82，95%CI（0.42，7.91），P=0.42］；③PD-1抑制劑單用的3～4級TRAEs和任何TRAEs均與Ipi組差異無統計學意義［OR=0.57，95%CI（0.25，1.26），P=0.17；OR=1.12，95%CI（0.67，1.86），P=0.66］；④其他TRAEs細項見附表2（www.immune99.com）。

2.6 PD-1抑制劑對比化療或Ipi治療的PFS 8項研究報告了PFS，其中4項針對PD-1抑制劑對比chem（KEYNOTE-002的干預組分不同劑量的兩組），4項針對PD-1抑制劑對比Ipi（KEYNOTE-006的干預組分不同用藥周期的兩組）；結果顯示：PD-1抑制劑對比chem或Ipi的PFS均明顯延長，且差異有統計學意義［HR=0.54，95%CI（0.45，0.62），P＜0.05］（圖2），且與亞組分析的結論一致［HR=0.59，95%CI（0.38，0.81），P＜0.05和HR=0.52，95%CI（0.40，0.63），P＜0.05］。

圖2 晚期黑色素瘤中PD-1抑制劑對比伊匹單抗或化療的PFSFig.2 PFS of PD-1 inhibitor versus ipilimumab or chemotherapy in advanced melanoma

2.7 PD-1抑制劑對比化療或Ipi治療的OS 共納入8項研究，結果顯示：合并總體效應量P＜0.05，PD-1抑制劑相較對照組延長了患者OS［HR=0.69，95%CI（0.58，0.80），P=0.03］（圖3），亞組分析中chem組KEYNOTE-002的干預組分不同劑量的兩組，Ipi組中KEYNOTE-006的干預組分不同用藥周期的兩組，結果均顯示PD-1抑制劑治療晚期黑色素瘤的OS更長［HR=0.71，95%CI（0.52，0.90），P＜0.05和HR=0.67，95%CI（0.52，0.81），P＜0.05］。

圖3 晚期黑色素瘤中PD-1抑制劑對比伊匹單抗或化療的OSFig.3 OS of PD-1 inhibitors versus ipilimumab or chemotherapy in advanced melanoma

2.8 PD-1抑制劑對比化療或Ipi治療的OR 共納入5項研究，結果顯示：合并總體效應量［OR=3.16，95%CI（2.59，3.86），P＜0.05］、PD-1抑制劑的客觀緩解率明顯高于對照組（圖4）。Ipi組中KEYNOTE-006的干預組分不同用藥周期的兩組，亞組分析結果均顯示PD-1抑制劑治療晚期黑色素瘤有更好的客觀反應［OR=4.07，95%CI（2.63，6.28），P＜0.05和OR=2.94，95%CI（2.35，3.69），P＜0.05］。

3 討論

黑色素瘤是一種侵襲性強、預后差的惡性腫瘤，中國每年新發病例約為20 000例［24-25］。目前，仍未找到治療晚期黑色素瘤最為有效的方法。而近年，免疫療法逐漸成為癌癥治療的熱點。癌癥免疫療法是在對腫瘤逃逸機制研究的基礎上發展起來的，其通過對免疫系統的調節克服腫瘤免疫逃逸，重新激活抗腫瘤免疫反應［26］。隨著免疫治療的不斷發展，晚期黑色素瘤患者的OS、PFS和ORR得到明顯改善，尤其是PD-1抑制劑中的Niv和Pem［27］。為了分析PD-1抑制劑對比化療或Ipi在晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性，本文進行了相關的系統分析。

本文共納入7項研究（KEYNOTE-002和KEYNOTE-006干預組分為兩組，皆納入分析則算為9項），涉及19篇文獻，總計3 582（2 087/1 495）例患者，均為RCT，改良版Jadad量表評價均為高質量。干預組為PD-1抑制劑（Niv和Pem）參與的治療，對照組主要分為化療和Ipi兩種治療方式。Meta分析結果顯示：①在晚期黑色素瘤患者中，PD-1抑制劑治療相較于對照組，延長患者OS和PFS，并有更多患者對治療產生客觀緩解（完全+部分緩解）；②PD-1抑制劑對比化療，有效性更高，且安全性更好，發生更少的TRAEs（發生率：70.05%/79.08%），包括3～4級的TRAEs（8.06%/23.64%），而亞組分析則有所差異。在不限級的TRAEs中，惡心、便秘、食欲減退、脫發、貧血、中性白細胞減少和血小板減少較少發生，但與皮膚相關的TRAEs，如瘙癢、皮疹和白斑則較化療更多發生。在3～4級的TRAEs中，嚴重的疲乏、惡心、貧血、中性白細胞減少和血小板減少均較少發生；③PD-1抑制劑聯合Ipi對比Ipi，雖然有效性更高，但安全性稍差，更可能發生3～4級TRAEs（54.79%/33.21%），尤其是嚴重的疲乏、皮疹、肝功能相關指標（谷丙轉氨酶升高和谷丙轉氨酶降低）；④PD-1抑制劑對比Ipi有效性更高，但安全性差異不大，TRAEs，包括3～4級的TRAEs差異均無統計學意義。在亞組分析中，僅有一般的瘙癢、腹瀉發生率低于Ipi組，而甲狀腺功能減退和關節痛的發生率高于Ipi組。納入的研究中大多報道的是低級別事件，但也描述了高級別事件，特別是血液系統和肝功能相關不良反應（adverse events，AEs）。臨床醫生需要注意這些獨特毒性的風險，制定治療方案時根據抗PD-1/PD-L1試驗指南進行適當調整。

此外，本研究亦存在一定的局限性：①本文最初的目的是探究PD-1/PD-L1抑制劑對比其他常規治療方式，如化療、CTLA-4抑制劑，在晚期黑色素瘤患者中的安全性和有效性，但在實際檢索過程中未有符合納入標準的關于PD-L1抑制劑的研究，因此，未能更全面地提供證據說明問題；②在納入的8項研究中，關于TRAEs的7篇，根據干預組和對照組的不同情況進行亞組分析，尤其是PD-1抑制劑聯合Ipi對照Ipi的Meta分析中，僅根據2項研究提取的數據研究數量較少，可能造成異質性較高，結果不穩定的狀況發生；③研究的目標疾病是晚期黑色素瘤，納入的研究中，有4項此前未經過治療，2項經過Ipi治療，1項經過完全切除術，1項至少經過全身治療，目前未知這些患者進入臨床試驗前的不同治療情況是否會對Meta分析結果產生影響。同樣，對于黑色素瘤患者自身的不同特性，如BRAF基因突變與否，由于研究數量所限，也未能在本文中探討，其影響亦未可知；④由于未有治療的標準方案，研究者可能根據病人的承受程度設置不同的用藥方案和用藥劑量，最終合并數據時可能存在的偏倚，一定程度上影響整體評估，尤其是AEs的判斷；⑤納入研究的隨訪時間長短不一可能對患者生活質量的影響及遠期轉歸的判斷存在一定的影響。在將來的研究中，本課題組將不斷更新數據，收集更多高質量的臨床試驗，對本文的數據進行更新和驗證，尤其是在用藥方案、隨訪時間和疾病類型上進行更詳盡的分析，為晚期黑色素瘤患者選擇治療方案及監測治療過程提供更可靠的指導意見。