非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎研究進(jìn)展及中西醫(yī)結(jié)合治療

張靜濤 劉子琛 紀(jì)凌云 徐飛 （.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 5000； .山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 5004； .山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，濟(jì)南 5004）

肺癌是全球惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率最高的腫瘤，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），并且大多數(shù)患者確診時(shí)為晚期，五年生存率僅為2.8%［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球約有209萬(wàn)確診病例和176萬(wàn)死亡病例［2］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作為新型免疫治療藥物，開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代。ICIs主要通過(guò)阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白1/配體1（PD-1/PD-L1）或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），重新激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。ICIs能夠顯著改善晚期NSCLC的臨床結(jié)局。作為一線治療時(shí)，ICIs提高NSCLC患者五年生存期（overall survival，OS）至23.2%；對(duì)于PD-L1腫瘤比例評(píng)分≥50%的NSCLC患者，五年OS率可達(dá)29.6%［3］。基于ICIs顯著的抗腫瘤療效，美國(guó)食品及藥物管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)ICIs為晚期NSCLC的一線療法。

但是，在帶來(lái)生存利益的同時(shí)，ICIs通過(guò)誘發(fā)特異性超活化的免疫反應(yīng)破壞正常組織，引起免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs），其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是較罕見(jiàn)、但最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，CIP發(fā)生率為3%～5%，相關(guān)死亡率為10%～17%，而NSCLC相關(guān)CIP發(fā)病率達(dá)7%～13%［4-5］。如及早發(fā)現(xiàn)與治療，能夠避免相關(guān)不利結(jié)果，甚至完全恢復(fù)。本文將對(duì)CIP的臨床病理特征、生物學(xué)機(jī)制、易感人群、診斷與鑒別診斷以及治療進(jìn)行綜述。

1 CIP的臨床病理特征

1.1 臨床表現(xiàn) CIP最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)依次為：呼吸困難、干咳、發(fā)熱和胸痛，部分患者會(huì)并發(fā)低氧血癥，甚至呼吸衰竭［6-7］。在病程方面，CIP可表現(xiàn)為急性、亞急性、慢性和隱匿性。部分患者肺部聽(tīng)診可聞及“爆破音”，而另一些患者則表現(xiàn)正常。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)（包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等非特異性指標(biāo)）正常或者升高，C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率一般升高［8］。大約1/3患者早期只有CT表現(xiàn)，而無(wú)明顯臨床癥狀。與普通肺炎、肺部感染比較，CIP缺乏特異性臨床表現(xiàn)。因此，目前普遍認(rèn)為，一旦患者接受ICIs治療后出現(xiàn)了新發(fā)呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀惡化的情況，都應(yīng)警惕CIP的發(fā)生。此外，CIP發(fā)病時(shí)間差異較大，中位發(fā)病時(shí)間一般在開(kāi)始治療后的2.5個(gè)月，但2～24個(gè)月均有報(bào)道［9-10］。與單純ICIs治療相比，接受聯(lián)合治療的患者CIP中位發(fā)病時(shí)間較早（4.6個(gè)月vs2.7個(gè)月）［9-10］。目前尚不清楚，有無(wú)癥狀是否與預(yù)后具有一定相關(guān)性。

1.2 影像學(xué)表現(xiàn) CIP的CT表現(xiàn)各不相同，基本特征為毛玻璃影、實(shí)變影、小葉間隔增厚、支分散擴(kuò)張、結(jié)節(jié)、網(wǎng)格狀影等；可為雙側(cè)、單側(cè)或單葉，腫瘤周圍病變多見(jiàn)［11］。對(duì)于復(fù)發(fā)性CIP患者，影像學(xué)分布可以與初始CIP一致或不一致［9］。

在一項(xiàng)對(duì)NSCLC患者接受抗PD-1/PD-L1單藥治療或聯(lián)合CTLA-4單抗治療的研究中，依據(jù)患者影像學(xué)特征將其分為5個(gè)亞型：隱源性機(jī)化性肺炎樣（19%）、毛玻璃樣（37%）、間質(zhì)性改變（7%）、肺組織超敏反應(yīng)（22%）和非特異性肺炎改變（15%）［12］。肺急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）在文獻(xiàn)中也有報(bào)道，以雙側(cè)毛玻璃樣混濁、網(wǎng)狀混濁和累及所有肺葉的實(shí)質(zhì)性改變?yōu)樘卣鳎蕪浡苑植迹?3］。此外，CIP的影像還可出現(xiàn)胸膜下小結(jié)節(jié)性和肺門(mén)淋巴結(jié)腫大等類肉瘤樣和肺外肉芽腫樣改變［14］。

1.3 細(xì)胞學(xué)與病理特征 在健康成人中，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）主要由巨噬細(xì)胞（約占85%）和淋巴細(xì)胞（約占10%）組成［15］。但是，在CIP患者中，BALF淋巴細(xì)胞顯著增多（＞20%），且主要為CD4+T細(xì)胞［16-17］。SURESH等［16］發(fā)現(xiàn)，CD4+亞型Tcms（CD4+CD45RA-CD62L+）和CD4+IFN-γhighTNF-αhigh細(xì)胞群數(shù)量明顯增加，而Treg細(xì)胞CTLA-4和PD-1表達(dá)量降低。PD-1+和CTLA-4+Treg對(duì)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)具有負(fù)調(diào)控作用［16］。因此，肺泡中過(guò)度活化的T細(xì)胞和Treg抗炎能力的減弱導(dǎo)致T細(xì)胞活性失調(diào)，促進(jìn)CIP的發(fā)生發(fā)展［16］。與之結(jié)果相反的是，某些研究發(fā)現(xiàn)CIP浸潤(rùn)性T細(xì)胞主要為CD8+T細(xì)胞［18-19］。

CIP病理特征主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫性炎癥和組織性肺炎。NAIDOO等［12］對(duì)24例CIP患者組織樣本進(jìn)行病理檢測(cè)，大部分病理表現(xiàn)為細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、組織性肺炎和彌漫性肺泡損傷，但是一些標(biāo)本沒(méi)有顯示任何異常。鑒于大部分CIP標(biāo)本來(lái)自支氣管肺活檢，樣本通常較小，因此，病理表現(xiàn)的異質(zhì)性較大。

1.4 嚴(yán)重程度分級(jí) 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和肺實(shí)質(zhì)累及程度，將CIP病情嚴(yán)重程度分為4個(gè)等級(jí)［20］，見(jiàn)表1。大部分患者癥狀較輕，G1～G2級(jí)約占73%［21］。

表1 CIP臨床分級(jí)Tab.1 Clinical classification of CIP

2 CIP的生物學(xué)機(jī)制

目前關(guān)于CIP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但認(rèn)為與ICIs引起的機(jī)體免疫失調(diào)有關(guān)。第一，CIP患者BALF淋巴細(xì)胞顯著增多，主要為CD4+T細(xì)胞；作為記憶T細(xì)胞的中央記憶型T細(xì)胞（central memory T cell，Tcm）數(shù)量也相應(yīng)增加，但是，作為抗炎細(xì)胞，Treg細(xì)胞表面CTLA-4和PD-1表達(dá)下降，提示促炎免疫亞群的激活和免疫抑制表型的減弱［16，22］。第二，伴隨著T細(xì)胞的增多，相關(guān)炎癥因子也隨之改變，如IL-6、IL1a、IL2、IFNα2、IL-35、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等［23-24］。這些細(xì)胞因子也被作為預(yù)測(cè)ICIs不良事件的生物標(biāo)志物。第三，自身免疫性抗體在irAEs中發(fā)揮關(guān)鍵作用，TAHIR等［25］通過(guò)高通量篩選重組表達(dá)cDNA的血清學(xué)分析技術(shù)，對(duì)接受ICI治療的患者進(jìn)行了自身抗體的大規(guī)模篩查，發(fā)現(xiàn)CIP患者的血漿抗CD74水平顯著升高（約1.34倍）。有趣的是，在病毒介導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎中也觀察到CD74的過(guò)表達(dá)，所以還需找出與CIP相關(guān)的特異性抗體［26］。第四，抗CTLA-4單抗可以與垂體等正常組織細(xì)胞表面CTLA-4受體相結(jié)合，引發(fā)腦垂體炎癥，此亦是抗CTLA-4單抗的不良反應(yīng)［27-28］。目前關(guān)于CIP潛在的生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步探索，以便精準(zhǔn)診療。

3 CIP易感人群

目前，不同的研究對(duì)于CIP的易感人群特征認(rèn)定存在較大分歧，尚未形成共識(shí)。由于ICIs的毒性不同，PD-1/PD-L1抑制劑比CTLA-4抑制劑更容易誘導(dǎo)CIP（OR6.4，95%CI3.2～12.7），而接受PD-1抑制劑治療的患者比接受PD-L1抑制劑治療的患者肺炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高（分別為3.6%和1.3%）［29-30］。KATO等［31］發(fā)現(xiàn)，男性、有吸煙史或目前仍在吸煙，是CIP發(fā)生的高危險(xiǎn)因素。同樣，DELAUNAY等［10］通過(guò)對(duì)64例CIP患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果也提示CIP通常發(fā)生在男性、既往有吸煙史或目前正在吸煙、年齡超過(guò)60歲的患者。與之矛盾的是，DUMA等［32］觀察到CIP在女性中更為常見(jiàn)。但是，某些研究否認(rèn)性別、吸煙與CIP發(fā)生的相關(guān)性［33-34］。另外，數(shù)據(jù)顯示，CIP發(fā)病率與癌癥類型、組織學(xué)類型有關(guān)，NSCLC患者CIP發(fā)病率較高、發(fā)病時(shí)間較早，并且鱗狀NSCLC患者CIP的發(fā)病率高于腺癌患者，但病死率較低［9，33，35］。此外，一項(xiàng)研究顯示，既往患有肺部疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等）、行胸部放療和聯(lián)合治療亦是CIP的重要危險(xiǎn)因素，優(yōu)勢(shì)比分別為3.34（1.51～7.39）、2.86（1.45～5.64）和2.73（1.40～5.31）［34，36］。上述說(shuō)法都還需要更多實(shí)證的支持才能得到證實(shí)。加強(qiáng)對(duì)CIP危險(xiǎn)因素的評(píng)估將有助于高危人群的早期診斷和管理，改善預(yù)后。

4 CIP的診斷與鑒別診斷

對(duì)于CIP的診斷，目前尚缺乏特異性的癥狀、體征以及生物學(xué)標(biāo)志物等。當(dāng)前臨床上診斷CIP主要參考ASCO、ESMO、SITC等機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南，結(jié)合患者癥狀，通過(guò)胸部X片、CT、血氧飽和度等檢查進(jìn)行診斷［20，37-38］。接受ICIs治療的患者，如果其胸部CT出現(xiàn)新的炎癥性病變，不管有無(wú)癥狀，首先應(yīng)考慮CIP。干咳和呼吸困難是CIP最常見(jiàn)的表現(xiàn)，而發(fā)熱、咳血和胸痛一般不常見(jiàn)。不過(guò)，CIP的確診需要經(jīng)過(guò)鑒別診斷，排除其他相似疾病。支氣管鏡肺泡灌洗和活檢也有助于排除其他病因，如感染和惡性進(jìn)展等。CIP影像學(xué)特征對(duì)疾病的診斷與鑒別也發(fā)揮重要的提示作用。依據(jù)病理特征與CT表現(xiàn)，JAIN等［39］將CIP分為4種類型：組織性肺炎（organizing pneumonia，OP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、超敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）和彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）。除上述類型，CIP患者可能有非普通間質(zhì)性肺炎急性發(fā)作和急性呼吸窘迫綜合征樣特征。

CIP主要需要與以下疾病鑒別：①普通肺炎，病原體包括細(xì)菌、病毒、結(jié)核、真菌、卡氏肺孢子蟲(chóng)等；②COPD急性加重期；③放射性肺炎；④腫瘤進(jìn)展或假進(jìn)展；⑤其他，包括心源性肺水腫、腫瘤高凝狀態(tài)引起的肺栓塞等。另外，值得重視的是，ROSSI等［40］提出CIP與COVID-19相關(guān)性肺炎在癥狀和影像學(xué)特征可能有重疊。因此，在診斷CIP時(shí)，需結(jié)合危險(xiǎn)因素、臨床癥狀、影像學(xué)特征、病理學(xué)表現(xiàn)、BAL、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等其他參數(shù)。

5 相關(guān)治療策略

5.1 西醫(yī)治療 CIP的治療方法包括停止使用ICIs、全身類固醇和免疫抑制藥物。在藥物方面，指南推薦首選使用皮質(zhì)類固醇，其有效率達(dá)70%～80%［41-42］。針對(duì)CIP不同分級(jí)，指南、相關(guān)臨床研究給予參考性治療意見(jiàn)［6，43］，如表2。在治療之前，記錄患者基線水平，包括胸部CT、血氧飽和度、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP、肺功能。目前，針對(duì)CIP的治療存在以下矛盾：①關(guān)于皮質(zhì)類固醇使用劑量和療程存在爭(zhēng)議，如等級(jí)達(dá)到G3～G4級(jí)時(shí)，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society of Medical Oncology，ESMO）推薦甲基潑尼松龍劑量為2～4 mg/（kg·d），遠(yuǎn)高于其他指南的推薦量1～2 mg/（kg·d）［41，43］；ESMO和癌癥免疫治療協(xié)會(huì)（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）推薦的總療程為8周，而ASCO推薦的總療程為4～6周［41，43］；②皮質(zhì)類固醇的使用是否會(huì)干擾ICIs的療效，目前尚無(wú)有力證據(jù)證實(shí)；③是否經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，目前亦無(wú)有力證據(jù)證實(shí)抗生素的應(yīng)用與CIP的預(yù)后有相關(guān)性。關(guān)于皮質(zhì)類固醇和抗生素使用問(wèn)題，可能受患者基礎(chǔ)疾病、病情發(fā)生發(fā)展變化、自身身體狀況等其他相關(guān)因素干擾。

5.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 早期CIP無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，與普通肺炎難以鑒別，因此西醫(yī)無(wú)法發(fā)揮精準(zhǔn)治療作用，而在整體觀念的指導(dǎo)下，中醫(yī)的辨證論治可以彌補(bǔ)這項(xiàng)空缺。根據(jù)臨床表現(xiàn)，CIP當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘證”的范疇，其病因主要分外感和內(nèi)傷兩大類。就本病而言，“咳”“喘”只是肺部疾病的外在表現(xiàn)，其內(nèi)因與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為氣機(jī)升降失調(diào)，以及血、津、液的疏布異常。NSCLC患者素體正氣虧虛，肺臟功能不足，ICIs治療后，機(jī)體原有平衡被打破，致臟腑功能紊亂，氣血津液流通受阻，因而出現(xiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀。《素問(wèn)·刺法論》云“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《素問(wèn)·平熱病論》云“邪之所湊，其氣必虛”，加之NSCLC患者本就正氣不足，故治療以扶正祛邪為主。

柴可群教授認(rèn)為，CIP患者病機(jī)多為虛實(shí)夾雜，提出以扶正培本為基本治則［44］。周穎等［44］通過(guò)臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)CIP患者的主要病機(jī)為氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)，治療上采用益氣養(yǎng)陰、化痰解毒、活血化瘀的治法。其研究證實(shí)中藥抑肺飲聯(lián)合激素治療CIP，在改善中醫(yī)證候積分方面，顯著優(yōu)于單用激素［44］。此外，關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑所引發(fā)的不良反應(yīng)，有學(xué)者從中醫(yī)學(xué)病因角度剖析其藥性偏頗，發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑具有溫?zé)帷⑿辽ⅰ⑸〉男再|(zhì)，并且有小毒，歸肺、脾、胃經(jīng)，提出治療上可以通過(guò)祛風(fēng)清熱燥濕、健脾和胃、益氣養(yǎng)血等方法對(duì)證治療［45］。

對(duì)于大多數(shù)CIP患者，接受全身類固醇和免疫抑制藥物及對(duì)癥支持治療后，癥狀有所緩解，然而治療后容易出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染、胃黏膜損傷以及骨質(zhì)疏松等副作用，尤其使用免疫抑制藥物后患者機(jī)體免疫功能低下，容易出現(xiàn)重癥感染甚至危及生命［44］。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明中醫(yī)藥具有雙向調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能，可以應(yīng)用于免疫失調(diào)相關(guān)疾病，并且可以靶向腫瘤微環(huán)境，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤功效［46-49］。除此之外，臨床數(shù)據(jù)顯示，中藥聯(lián)合免疫抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫微環(huán)境，有效降低CIP的發(fā)生率以及嚴(yán)重等級(jí)，延長(zhǎng)免疫不良事件發(fā)生的中位時(shí)間，并在早期預(yù)防、個(gè)性化的治療及改善預(yù)后等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［50］。

綜上所述，中醫(yī)藥可以從多方位調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平，改善免疫抑制狀態(tài)，中西醫(yī)結(jié)合治療不僅能增強(qiáng)免疫療法抗腫瘤效果，還可以有效降低并發(fā)癥及CIP的發(fā)生。因此，中西醫(yī)結(jié)合是治療CIP的有效方式，還有待進(jìn)一步挖掘。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

對(duì)于應(yīng)用ICIs后出現(xiàn)呼吸道癥狀的NSCLC患者，都必須高度警惕CIP發(fā)生的可能。CIP不同于已知的間質(zhì)性肺炎，如果治療不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡。在治療有潛在慢性肺系疾病（尤其間質(zhì)性肺病）的肺癌患者時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICIs。目前CIP的診斷主要依賴于臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，并結(jié)合ICIs治療史，但鑒別診斷是臨床診斷的前提。早期識(shí)別和及時(shí)使用類固醇對(duì)于改善CIP預(yù)后至關(guān)重要，對(duì)更嚴(yán)重的病例需聯(lián)合免疫抑制劑。CIP的發(fā)生機(jī)制、預(yù)測(cè)標(biāo)志物等方面尚需要更多的研究，來(lái)幫助醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷、及時(shí)治療，提高臨床治療效果，同時(shí)讓ICIs具有更多的臨床獲益。同時(shí)，在整體觀念、辨證論治思想的指導(dǎo)下，中醫(yī)藥在治療罕見(jiàn)病、疑難病、復(fù)雜性疾病方面，發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其在新型冠狀病毒性肺炎面前，中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)、特色我們有目共睹。