聲動力治療的研究進展與展望

宋佳星，趙 譽，封 順，吳明雨

（西南交通大學 生命科學與工程學院，四川 成都 610031）

隨著社會的高速發展和環境污染日益嚴重，癌癥的發病率和死亡率急劇增加，已成為人類健康的“第二大殺手”，對人類生命健康構成了嚴重威脅。據報道，2022 年中國新發癌癥482 萬例，因癌癥死亡的患者高達321萬［1］。目前臨床上癌癥的治療方法主要包括外科手術、化療和放療等。這些治療方法具有侵入性、毒副作用大、難以消滅隱形病灶和復發率高等問題，嚴重影響患者的生活質量。開發新型的癌癥治療方法迫在眉睫［2-5］。

在諸多新型的癌癥治療方法中，光動力治療（Photodynamic therapy，PDT）因具有非侵入性、耐藥性小和可消滅隱形病灶等優點受到廣泛關注，已被FDA 批準用于多種癌癥的治療。然而由于PDT 治療過程中光會被組織反射、吸收和散射，即使是波長較長的近紅外光也難以穿透到組織深處，所以PDT 大多只適用于淺表癌癥，極大限制了其臨床應用范圍和治療效果［6-7］。相較于波長處在可見區和近紅外區的PDT 治療光源，超聲波是一種波長短于2 cm 的機械波，具有更強的組織穿透性，廣泛用于腹部臟器疾病的診斷，近年來在心臟超聲、婦產科超聲和腔內超聲等領域取得很大的發展，因此在深層次腫瘤的檢測和治療中均展現出廣泛的應用潛力。

1989 年，Yumita 等［8］發現光敏劑血卟啉在超聲輻射下可殺死腫瘤細胞，并將這種治療方式命名為聲動力治療（Sonodynamic therapy，SDT）。近年來，SDT 作為一種新興的非侵入性癌癥治療方法，吸引了科學工作者的廣泛關注。SDT 利用聲敏劑在超聲條件下產生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和碳自由基從而殺死腫瘤細胞。超聲作為一種能夠穿透深層組織的機械波，使得SDT 能夠克服傳統PDT不能治療深層腫瘤的缺點，且超聲輻射相對于光輻射對人體正常組織的傷害更小，因此SDT 相對于PDT具有更高的臨床應用價值。

本文主要針對SDT 機制、聲敏劑類型以及目前SDT 所遇到的挑戰進行綜述，并對SDT 的發展方向進行了展望。

1 聲動力治療簡介及其機制

1.1 聲動力治療簡介

SDT 是在PDT 的基礎上演變而來。自從光敏劑血卟啉被發現具有SDT 活性以來，研究人員將更多的卟啉類光敏劑應用在SDT 中，發現卟啉類光敏劑普遍具有聲敏活性。研究表明，SDT 中超聲輻射引起的聲致發光可以激活光敏劑進而產生ROS（類似于PDT 過程）殺死腫瘤細胞，因此越來越多的光敏劑被成功應用于SDT 中。SDT 是一種基于聲敏劑與超聲相互作用的治療方式，通過超聲作用于聲敏劑并將其激活產生ROS 和碳自由基，從而殺傷腫瘤細胞［9］。近年來，SDT 因具有非侵入性、組織穿透性高和耐藥性小等優點受到廣泛關注。

1.2 聲動力治療機制

SDT 的機制較為復雜，為多種效應共同作用，其確切機制有待闡明。目前SDT 普遍認同的機制主要有熱解效應和聲致發光，兩者均與超聲的空化效應有關［10］。

SDT 的機制如圖1 所示。當超聲波作用于液體或腫瘤細胞時會產生空化效應。空化效應是指超聲與液體接觸時產生的氣泡在超聲作用下不斷振動、收縮和塌陷的過程。空化效應主要分為兩類：非慣性空化和慣性空化。SDT 需結合使用非慣性空化和慣性空化來損傷或殺死腫瘤細胞。

圖1 聲動力治療機制Fig.1 The mechanism of sonodynamic therapy

在低強度超聲（大于0.3 W/cm2）作用于液體介質時可發生非慣性空化［11］。在非慣性空化過程中，超聲作用下產生的空化氣泡會持續振蕩，對周圍腫瘤細胞施加剪切力和微射流，從而增加細胞膜的通透性并促使聲敏劑進入細胞發揮作用［12］。

慣性空化是指液體在受到較高強度超聲（大于0.5 W/cm2）作用時發生的強氣泡動力學過程［13］。慣性空化誘導產生的空化氣泡吸收足夠的能量時會在瞬間坍塌，從而釋放大量能量，并在局部形成溫度高達10 000 K 以上、壓力高達81 MPa 以上的極端微環境［14］。隨著環境溫度和壓力的急劇升高，導致腫瘤細胞內水裂解產生羥基自由基（·OH）和氫自由基（·H），從而引發腫瘤細胞的凋亡與壞死。此外，產生的高溫和高壓還能使進入細胞內的聲敏劑分子直接裂解產生碳自由基，促使腫瘤細胞發生凋亡［15］。空化氣泡坍塌還會產生強沖擊波和高速微射流，從而實現腫瘤細胞的機械損傷。

慣性空化誘導產生的空化氣泡坍塌還會引發聲致發光。聲致發光是空化氣泡發生爆聚并迸發出極短暫亮光的一種現象。聲致發光會激發聲敏劑，產生類似于PDT 的腫瘤治療機制：當聲敏劑吸收聲致發光的光后，處于基態的電子會被激發到激發態，隨后通過電子轉移或能量轉移過程，在腫瘤細胞內產生·OH、過氧化氫（H2O2）、超氧陰離子自由基（O2·-）和單線態氧（1O2）等，從而在腫瘤細胞內氧化脂質、蛋白質和核酸等生物大分子，最終導致腫瘤細胞死亡［16-17］。

2 聲敏劑研究現狀

在過去的幾十年里，隨著光敏劑血卟啉聲敏活性的發現，越來越多的聲敏劑被開發，包括納米聲敏劑和有機小分子聲敏劑等。這些聲敏劑在超聲輻射下展現出良好的聲動力抗腫瘤效果，在惡性腫瘤治療中具有廣闊的應用前景。

2.1 納米聲敏劑

納米技術在醫藥行業發展日益成熟，可有效改善傳統卟啉類聲敏劑穩定性差和缺乏靶向性等問題。將納米技術應用于聲敏劑的開發和設計中，不僅有效地促進了聲敏劑的發展，而且一些納米材料在改善聲敏劑理化性質的同時也可單獨作為聲敏劑用于SDT 中，極大地豐富了聲敏劑的類型和應用潛力。現有的納米聲敏劑主要包括無機納米粒子、金屬有機骨架材料（MOFs）和輔助包封遞送的有機小分子三類［18-20］。

2.1.1 無機納米粒子在SDT 機制中，聲致發光扮演著十分重要的角色。一些無機納米材料在光照下能夠實現電子-空穴的分離，從而產生ROS 殺死腫瘤細胞［21］。因此納米粒子也可通過超聲輻射產生的聲致發光激活并產生ROS，從而實現對腫瘤細胞的殺滅。研究人員將無機納米材料應用于SDT 中，發現了具有良好聲敏活性的無機納米粒子聲敏劑。如二氧化鈦納米粒子（TiO2NPs）［22］、金納米粒子（Au NPs）［23］、氧化鋅納米粒子（ZnO NPs）［24］和二氧化錳納米粒子（MnO2NPs）［25］等。上述無機納米材料通過修飾功能基團（如抗體、葉酸、全氟碳和三苯基膦（TPP）等），可提高聲敏劑的腫瘤靶向性和改善腫瘤乏氧微環境等，從而提高治療效果。無機納米材料已成為當前SDT的研究熱點。

Cao 等［26］以TiO2為母核，構建了一種集腫瘤診斷和SDT 于一體的納米診療平臺Au-TiO2-A-TPP（圖2A）。Au-TiO2-A-TPP 具有良好的生物相容性。Au 的引入不僅賦予其電子計算機斷層掃描成像能力從而實現腫瘤的診斷，還極大提高了Au-TiO2-A-TPP 在超聲輻射下的ROS產率。同時引入TPP 和核酸適配體AS1411，使其具備線粒體和癌細胞的雙重靶向性能，實現了體內外高效的抗腫瘤效果。

圖2 Au-TiO2-A-TPP的制備過程及其用于CT成像引導的SDT示意圖（A）［26］；D-ZnO-PEG納米聲敏劑的制備及誘導鐵死亡增強SDT抗腫瘤作用示意圖（B）［27］；PL-PEG-PCN 的制備過程及其誘導乳腺癌細胞凋亡的示意圖（C）［33］；DHMS用于多模態成像引導的SDT示意圖（D）［34］；脂質體負載的HMME誘導細胞死亡示意圖（E）［36］Fig.2 Synthesis process of Au-TiO2-A-TPP and its schematic presentation for CT imaging-guided SDT（A）［26］；schematic illustration of the synthesis of D-ZnO-PEG nano-sonosensitizers and the ferroptosis-augmented SDT anti-tumor effect（B）［27］；synthesis process of PL-PEG-PCN and the schematic illustration of PL-PEG-PCN triggers apoptosis in breast cancer cells（C）［33］；schematic illustration of DHMS for multimodal imaging-guided SDT（D）［34］；schematic illustration of liposome-loaded HMME inducing cell death［36］（E）

ZnO 納米粒子由于具有電子-空穴的分離效率低和電子-空穴對極易發生重組等特性，導致其在超聲輻射條件下的ROS 產率低。Hu 等［27］在ZnO 中摻雜Fe3+和Mn4+合成了D-ZnO，然后利用聚乙二醇（PEG）進行表面改性后得到D-ZnO-PEG 納米粒子（圖2B）。D-ZnO-PEG 中摻雜的Fe3+和Mn4+可減少電子-空穴對的重組，增加超聲輻射下的ROS 產率。同時，Fe3+和Mn4+還能消耗腫瘤細胞內過表達的谷胱甘肽（GSH），減少ROS 的消耗。生成的Fe2+和Mn2+可在腫瘤細胞內發生芬頓和類芬頓反應，誘導細胞鐵死亡從而提高治療效果。

2.1.2 金屬有機骨架材料MOFs 是一類有機-無機雜化晶體多孔材料，具有易于修飾、孔隙率高、比表面積大以及可有效促進ROS擴散等優點［28］，被廣泛應用于PDT 中。有研究報道，具有類半導體性質的MOFs［29］以及卟啉基MOFs［30-31］可被聲致發光所激發，從而產生ROS殺死腫瘤細胞［32］。

基于MOFs 在SDT 中的巨大應用潛力，Hoang 等［33］設計合成了一個全新的基于納米級鋯基卟啉MOFs（PCN-222）的納米聲敏劑。研究者們將PEG偶聯到PCN-222上以提高其穩定性和生物相容性，并包封促氧化藥物蓽茇酰胺（PL），從而制備納米聲敏劑PL-PEG-PCN（圖2C）。PL-PEG-PCN 可被乳腺癌細胞高效內化，在超聲輻射下產生大量ROS，進而誘導乳腺癌細胞凋亡。同時，PL-PEG-PCN 可有效地將PL 遞送至細胞內，由于PL 的促氧化作用，進一步提高了乳腺癌細胞內的ROS 水平，實現了高效的癌癥聯合治療。

Pan 等［34］設計合成了MOFs衍生的雙層中空納米粒子DHMS（圖2D），實現高效SDT。該納米粒子在ZIF-8上包裹一層介孔二氧化硅（mSiO2），同時在mSiO2的內部和外部原位生長上Mn2+，最終得到DHMS納米粒子。由于其具有雙層中空的結構，DHMS 可增強超聲輻射下產生的空化效應，進而提高ROS 產率。在超聲波輻射下DHMS可被激發產生電子和空穴，Mn2+可被空穴氧化為Mn4+，進一步促進電子-空穴的分離，提高ROS 產率。Mn2+可以催化H2O2生成氧氣（O2），改善腫瘤細胞的缺氧環境。通過以上途徑，在超聲輻射下，DHMS 在體內外具有良好的抗腫瘤活性。同時由于O2產生和Mn2+的加入，使DHMS具有超聲和核磁共振成像的能力，可實現超聲引導癌癥的檢測和治療。

2.1.3 納米材料輔助包封的有機小分子許多有機小分子雖具有聲敏活性，但存在腫瘤靶向性差、生物利用度低和治療效果不佳等問題。利用納米材料（如脂質體和DSPE-PEG2000等載體）將其包封，可以有效克服上述缺陷［35］。

Liu等［36］制備了載有血卟啉單甲醚（HMME）的脂質體聲敏劑，用于對人源乳腺癌細胞（MCF-7）進行SDT研究（圖2E）。體外實驗結果表明，負載HMME的脂質體主要富集在細胞核中，而游離的HMME主要分布在細胞質中。此外，負載HMME 的脂質體在超聲輻射下展現出更好的療效，并顯著降低了HMME的暗毒性。

2.2 有機小分子聲敏劑

2.2.1 卟啉類在SDT 的早期研究中，大多數聲敏劑源自光敏劑，其中卟啉類光敏劑如血卟啉（Hematoporphyrin）［37］、光敏素Ⅱ（Photofrin Ⅱ）［38］、HMME［39］、華卟啉鈉（DVDMS）［40］、中-四（4-羧基苯基）卟吩（TCPP）［41］、二氫卟吩e6（Chlorin e6）［42］、鎵卟啉（ATX-70）［43］和原卟啉Ⅸ（Protoporphyrin Ⅸ）［44］等在SDT中被廣泛應用（圖3）。

圖3 卟啉類聲敏劑的結構式［37-44，47-48］Fig.3 The structures of porphyrin sonosensitizers［37-44，47-48］

Zhang 等［39］將HMME 用于對人唾液腺腫瘤細胞（A-253）的體外SDT 研究。結果顯示，在超聲輻射下，HMME可產生大量ROS并導致細胞內鈣超載，最終誘導腫瘤細胞的凋亡與壞死。

Li 等［45］探究了DVDMS 介導的SDT 對肝細胞癌（HCC）的體內外抗腫瘤作用。研究結果顯示，DVDMS 可提高G2/M 期細胞比例，降低細胞周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）和細胞周期素B1（Cyclin B1）水平，從而發揮抗腫瘤效果。同時，DVDMS還能顯著增加細胞內ROS水平，最終誘導細胞凋亡。體內實驗表明，DVDMS 有效地抑制腫瘤生長并延長了小鼠的生存時間。此外，研究發現DVDMS 在超聲輻射下，對人腦膠質瘤細胞［40］和人小細胞肺癌細胞［46］也具有殺傷作用。

卟啉類光敏劑雖具有一定的聲敏活性，但效果通常不盡如人意。因此許多科研工作者對卟啉進行改造，以期獲得具有良好抗腫瘤活性的聲敏劑。Hachimine等［47］以原卟啉Ⅸ二甲酯為原料，合成了新型卟啉衍生物13，17-雙（1-羧乙基）-8-（2-（2，4-二氯苯基肼）亞乙基）-3-乙烯基-7-羥基-2，7，12，18-四甲基二氫卟吩二鈉鹽（DCPH-P-Na（Ⅰ），圖3），并對其體內外的SDT 抗腫瘤效果進行了探究。結果表明，DCPH-P-Na（Ⅰ）在光照條件下對腫瘤細胞具有微弱的光毒性，而在超聲輻射下則表現出較強的聲毒性。而且，實驗證實通過加入1O2清除劑L-組氨酸可降低DCPH-P-Na（Ⅰ）的聲毒性，表明DCPH-PNa（Ⅰ）可能是通過超聲輻射產生1O2從而殺死腫瘤細胞。此外，在體內抗腫瘤實驗中，DCPH-P-Na（Ⅰ）展現出優異的腫瘤抑制效果。這與傳統的聲致發光機制并不完全相符。由于SDT的機制較為復雜，可能涉及多種效應協同作用，并非單一機制所影響，目前還存在許多尚未闡明的機制。DCPH-P-Na（Ⅰ）可能通過其他未知的機制發揮聲動力抗腫瘤作用。DCPH-P-Na（Ⅰ）的成功合成可為后續設計合成低光毒性的聲敏劑提供指導。SDT 機制如被詳細討論，可極大豐富SDT 的理論知識。Jin等［48］合成了一種新型的卟啉衍生物3-（3-（3-（2-（2-羥乙氧基）乙氧基）-3-氧代丙基）-12，17-雙（1-（2-（2-（2-羥乙氧基）乙氧基）乙基）-2，8，13，18-四甲基卟啉-7-基）丙酸丁酯（BBTPP，圖3），同時研究了該化合物在超聲輻射下對人肺癌細胞（PC-9）的殺傷作用。結果表明，該化合物在超聲波輻射下，可顯著提高細胞內的ROS 水平和脂質氧化水平，誘導腫瘤細胞凋亡和壞死。此外，作者發現在卟啉側鏈引入水溶性的乙二醇單元可增強聲毒性。

2.2.2 酞菁類酞菁類化合物是用于PDT 的第二代光敏劑，具有細胞攝取率高、易于代謝、ROS 產率高、化學性質穩定和低毒性等特點。Iwase 等［49］進行了酞菁四磺酸鋁（AlPcTS，圖4A）的體外SDT 研究，發現AlPcTS可誘導人原髓細胞白血病細胞（HL-60）凋亡。此外Yumita等［50］還對AlPcTS在體內的藥代動力學和SDT進行研究，發現AlPcTS 在腫瘤中的積累明顯高于正常組織且在超聲輻射下可抑制腫瘤生長。

圖4 酞菁類聲敏劑（A）、吲哚菁類聲敏劑（B）、金屬配合物聲敏劑（C）、天然產物類聲敏劑（D）和其它類聲敏劑（E）的結構式Fig.4 The structures of phthalocyanine-based sonosensitizers（A），indocyanine-based sonosensitizers（B），metal complex-based sonosensitizers（C），natural product-based sonosensitizers（D） and other sonosensitizers（E）

Chen 等［51］合成了兩親性二磺基二鄰苯二甲酰亞胺甲基鋅酞菁（ZnPcS2P2，圖4A）。ZnPcS2P2由于具有兩親性結構，更易被腫瘤細胞選擇性攝取。ZnPcS2P2在超聲輻射下可在人膠質瘤（U251）細胞內產生大量ROS，導致細胞內含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1、-3和-9（Caspase-1、-3和-9）表達增加，誘導細胞發生凋亡。

2.2.3 吲哚菁類吲哚菁類染料已廣泛用于熒光成像和PDT。Nomikou 等［52］發現吲哚菁綠（ICG，圖4B）處理的細胞在受到超聲輻射時，ROS 水平顯著上升，細胞活力明顯下降。將ICG 用于荷瘤小鼠的SDT，可成功抑制小鼠腫瘤的生長。

Li等［53］利用小鼠乳腺癌細胞（4T1）與不同濃度的IR780（圖4B）孵育，隨后進行超聲輻射處理。結果顯示，細胞內產生的ROS 明顯增加，細胞存活率顯著降低，且在體內抗腫瘤療效評價中發現IR780 可抑制小鼠腫瘤的生長。

2.2.4 金屬配合物金屬配合物雖在PDT 中被廣泛應用，但在SDT 中研究較少。然而金屬配合物可有效降低HOMO 和LUMO 之間的能隙和激發單線態到激發三線態的能隙，加速激發態電子的系間竄越過程進而促進ROS 產生，增強SDT 效果。此外金屬配位鍵還可提高聲敏劑的水溶性和穩定性。因此金屬配合物在SDT中具有廣闊前景。

Liang 等［54］探究了三（2，2'-聯吡啶基）釕（Ⅱ）（［Ru（bpy）3］2+，圖4C）體內外抗腫瘤的效果。該分子具有較低的HOMO 和LUMO 能級差，在超聲輻射下可被有效激發，從而產生大量的ROS 殺傷腫瘤細胞。還原型輔酶Ⅰ可以維持細胞內氧化還原的平衡以及防止ROS產生的損傷，［Ru（bpy）3］2+可催化還原型輔酶Ⅰ氧化，增強SDT 療效。另外Xie 等［55］合成了一種新型的水溶性Ir（Ⅲ）卟啉聲敏劑（IrTMPPS，圖4C），該配合物具有較低的HOMO 和LUMO 能級差，同時可催化還原型輔酶Ⅰ氧化，具有良好的體內外抗腫瘤活性。

Zhu等［56］開發了一種新型高效的聲敏劑花菁-錸（Ⅰ）三羰基絡合物（Re-Cy，圖4C）。該絡合物在超聲輻射下能夠產生ROS并釋放出一氧化碳（CO），最終導致腫瘤細胞鐵下垂，從而殺死腫瘤細胞。

Wu 等［57］研究了雙［N，N-雙（羧甲基）氨基甲基］熒光素-鐵（Ⅲ）（Fluorescein-DA-Fe（Ⅲ），圖4C）與DNA 的相互作用，以及Fluorescein-DA-Fe（Ⅲ）在超聲輻照下對DNA 的損傷作用。結果表明，Fluorescein-DA-Fe（Ⅲ）能有效結合DNA，并產生ROS損傷DNA，從而誘導腫瘤細胞死亡，是一種具有應用前景的聲敏劑。

2.2.5 天然產物竹紅菌乙素（Hypocrellin B，圖4D）和姜黃素（Curcumin，圖4D）均是從中藥中提取獲得的具有生物活性的天然光敏劑［58-59］。最近研究發現，兩者在SDT 中顯現出良好的應用前景。Wang等［60］首次將姜黃素與超聲相結合，探究其能否在超聲輻射下誘導與動脈粥樣硬化密切相關的巨噬細胞（THP-1）死亡。THP-1 與姜黃素孵育2 h，經過低頻超聲5~15 min，凋亡細胞和壞死細胞比率明顯升高，遠高于單純超聲輻射組。首次報道了姜黃素具有聲敏活性，并證明了SDT 在動脈粥樣硬化治療中具有廣闊的應用前景。Jia 等［61］探究了竹紅菌乙素對人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）的聲動力作用及機制。結果表明，竹紅菌乙素在超聲輻射下會引起ROS的過度積累、線粒體功能障礙、DNA 斷裂和細胞核形態損傷，最終導致癌細胞死亡。此外，Caspase 抑制劑Z-VAD-FMK 可顯著抑制竹紅菌乙素在超聲輻射下引起的細胞毒性，更進一步證明了竹紅菌乙素在超聲輻射下可有效誘導腫瘤細胞凋亡。

2.2.6 其它類基于SDT 在腫瘤治療中的廣闊應用前景，越來越多的聲敏劑被開發出來。除上述聲敏劑外，吩噻嗪類（亞甲藍（MB）、異丙嗪（PMT））、喹諾酮類（左氧氟沙星（LVFX））和孟加拉玫瑰紅（RB）（圖4E）等已被科研人員證明具有聲敏活性，并能夠發揮抗腫瘤效果［62-64］。

3 聲動力治療所面臨的挑戰及展望

目前SDT的發展仍處于起步階段，存在諸多難題亟待解決。其中包括：①聲敏劑的聲敏活性有限，如何提升治療效果面臨挑戰；②缺乏成熟的理論導致新型聲敏劑的開發處于實驗試錯階段；③SDT 研究存在理論缺陷和工作不足。

3.1 治療效果欠佳

當前，聲敏劑的聲敏活性普遍較低，如何提升治療效果成為關鍵。

研究表明，隨著納米粒子的粒徑增大，可以有效降低空化閾值，并產生更多的空化氣泡［65］，從而增強聲敏劑的ROS和碳自由基產率。因此，在細胞中聚集或自組裝形成聲敏劑聚集體可能具有更強療效。Zhao 等［66］報道在鋅（Ⅱ）酞菁上分別修飾1、2、4 個三乙二醇單元，并與青蒿琥酯的羧基相連接，合成ZnPcT1A、ZnPcT2A 和ZnPcT4A 3 個聲敏劑（圖5A）。研究發現上述3 個聲敏劑在水中形成聚集體，在超聲輻射下產生大量的1O2，而單體在超聲波輻射下的1O2產率遠低于聚集態。

圖5 ZnPcT1A、ZnPcT2A和ZnPcT4A的結構式（A）［66］；二合一納米前藥的制備及用于光聲成像引導SDT的示意圖（B）［68］Fig.5 The structures of ZnPcT1A，ZnPcT2A and ZnPcT4A（A）［66］；schematic illustration of the preparation of two-in-one nanoprodrug for photoacoustic imaging-guided SDT（B）［68］

復雜的腫瘤微環境影響聲敏劑在腫瘤細胞中的ROS 生成效率，致使治療效果欠佳［67］。通過調控腫瘤微環境的方式如消耗細胞內GSH 和氧化還原型輔酶Ⅰ等，減少ROS 的消耗，從而增強治療效果。Sun 等［68］成功合成了一種二合一納米前藥即P-DOA NPs（圖5B）。P-DOA NPs 在GSH 的作用下釋放出5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）和二氧化硫（SO2）。釋放的5-ALA在腫瘤細胞內轉變為原卟啉Ⅸ，用于SDT和光聲成像；而GSH的消耗削弱了細胞內還原環境，顯著提高了ROS水平，可增強治療效果。

3.2 新型聲敏劑的開發

當前聲敏劑大部分是傳統光敏劑。由于SDT 機制尚未完全闡明，導致新型聲敏劑的開發異常困難。目前公認的SDT 機制是通過空化氣泡破裂產生的熱解效應和聲致發光，激活聲敏劑產生ROS 和碳自由基從而殺死腫瘤細胞。具有兩親性結構特性的聲敏劑能夠在空化氣泡氣-液界面累積，在空化氣泡破裂時，聲敏劑更易受到聲致發光和熱解效應的影響。同時，兩親性結構還可增加細胞攝取，從而實現高效SDT。Miyoshi 等［69］報道鎵卟啉衍生物的類似物在超聲輻射下對人類白血病細胞的殺滅作用。作者在鎵卟啉衍生物上修飾兩個不同長度的烷基側鏈（ATX-CX，其中X為碳原子數，X=2、3、4、6、7、8、10和12）（圖6），通過改變正烷基鏈的長度，從而改變ATX-CX的表面活性劑性質。結果表明，烷烴側鏈長度由2 增至7 時，分子在空化氣泡處累積增加，聲敏活性增強；而烷烴側鏈長度由7增至12時，聲敏活性減弱。

圖6 ATX-CX的結構式Fig.6 The structure of ATX-CX

Chen等［70］在RB上引入不同基團，如不同長度的甲氧基聚乙二醇、8-氨基喹啉和1-萘胺等，合成一系列兩親性的孟加拉玫瑰紅衍生物（RBDs，圖7）。相對于RB，合成的4 個兩親性RBDs 均有更好的聲敏活性。研究發現引入合適的甲氧基聚乙二醇部分，可以通過改變分子的親疏水性質，增強細胞攝取并改善細胞內ROS 的生成，從而增強聲動力抗癌效果。其中RBD4 的SDT 效果最優，在超聲輻射下可顯著提高細胞內ROS生成效率，從而提高抗癌活性。

圖7 RBDs結構式（A）以及RBDs聲動力抗癌效果（B）［70］Fig.7 The structure of RBDs（A） and sonodynamic anticancer effects of RBDs（B）［70］

聲致發光被證明對產生ROS 至關重要。聲致發光可激活聲敏劑產生ROS，這與PDT 的機制類似。而傳統光敏劑在聚集狀態時會發生聚集誘導猝滅（ACQ）效應，導致ROS 產率降低。與光敏劑類似，聲敏劑在聚集狀態下也會發生ACQ 效應，導致ROS 產率降低。具有聚集誘導發光（AIE）特性的聲敏劑則解決了傳統聲敏劑聚集狀態下ROS 猝滅的問題［71-72］，從而提高聲敏活性。Zeng 等［73］通過利用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-mPEG2000）對AIE 染料2-（（5-（4-（二苯基氨基苯基）噻吩-2-基）亞甲基）丙二腈（TTMN，圖8A）進行負載，得到納米藥物S-AIE（圖8B）。相對于TTMN，S-AIE 在超聲作用下可明顯促進癌細胞凋亡并抑制腫瘤的生長。

圖8 TTMN結構式（A）與S-AIE介導的SDT示意圖（B）［73］Fig.8 The structure of TTMN（A） and illustration of S-AIE mediated SDT（B）［73］

此外，本課題組致力于開發高效抗癌/抗菌AIE 光敏劑，并取得了系列進展［74-81］，為拓展AIE 光敏劑在深層腫瘤治療中的應用，初步研究了AIE 光敏劑在SDT 的應用。發現通過改變AIE 光敏劑的親水側鏈可以調控其分子的親疏水平衡，兩親性結構有助于提高AIE光敏劑的聲敏活性。

綜上所述，具有兩親性結構和AIE 性質可能在提高聲敏活性方面具有重要意義，對于未來新型聲敏劑的開發具有指導作用，是未來聲敏劑發展的主要方向之一。

3.3 理論缺陷

雖然已成功開發出許多具有良好聲敏活性的聲敏劑，但存在諸多不足和理論缺陷。據文獻報道［11，13］，在超聲強度大于0.3 W/cm2時空化效應就可產生。目前SDT 研究中使用超聲強度大多高于0.3 W/cm2，但空化效應的產生還與溶液的表面張力、粘滯系數和溫度等有關，而研究中卻鮮有設計實驗證實超聲空化效應產生以及研究空化效應強弱與SDT 治療效果的關系。另外SDT 所需要的聲強遠小于人體組織產生空化效應的臨界值，但大多數聲敏劑在使用低強度超聲時在體內依然具有良好的治療效果，SDT 體內治療效果與空化效應的產生之間是否存在關聯缺乏相應實驗研究與探索。同時，有研究表明采用中空結構和納米顆粒作為空化核可有效降低空化閾值，從而增強空化效應，但大多缺乏相關實驗數據支撐。不僅如此，SDT機制的探究尚不完善，導致SDT發展緩慢。

4 結 論

SDT 具有非侵入性、組織穿透性高和毒副作用低等優點，在腫瘤治療領域備受關注。本文對SDT機制和聲敏劑類型進行綜述，并對目前聲敏劑發展所遇到的挑戰進行總結和討論。聲敏劑的性質是影響SDT 效率的關鍵因素。目前，已開發出許多聲敏劑：如無機納米聲敏劑、卟啉類聲敏劑和金屬配合物類聲敏劑等。

在對現有研究工作進行深入分析的基礎上，本文總結了SDT 亟待解決的問題。①聲敏劑的聲敏活性有限，導致治療效果欠佳。通過降低空化閾值和調節腫瘤細胞內微環境（如消耗GSH 和氧化還原型輔酶Ⅰ等），可增強治療效果。②SDT 機制尚未完全闡明，導致聲敏劑開發困難。具有兩親性結構和AIE 性質可能在提高聲敏活性方面具有重要意義，對于未來新型聲敏劑的開發具有指導作用。③目前SDT研究工作中大多缺乏體內外空化效應產生的實驗驗證。此外，SDT機制的探究也不完善，導致SDT發展緩慢。

總之，隨著研究的深入，闡明SDT 機制和設計合成具有良好聲敏活性的聲敏劑是未來主要的研究方向。