中樞神經系統疾病與牙周炎的相關性及其發病機制研究

宋海瑞,孫 剛 綜述 黨玉蘭 審校

牙周炎是一種多種因素參與的牙齦、牙周膜、牙骨質和牙槽骨等牙周支撐組織的慢性非特異性、感染性疾病[1]。牙周炎主要由厭氧革蘭氏陰性菌感染引起,全球發病率高達20%～50%,已位列全球第六大疾病,是最常見的炎癥性疾病之一,各年齡段人群均可發病[2]。牙周細菌及其誘發的炎癥介質可到達包括中樞神經系統在內的牙齒遠隔器官并引發多種病理學變化[3]。有研究發現,牙周炎與包括神經系統疾病在內的57種全身性疾病存在相關性[1]。本文主要對牙周炎與中樞神經系統疾病的相關性及可能發病機制進行綜述。

1 牙周炎與口腔菌群

口腔是人體微生物定植生存的重要生態區,口腔中的微生物非常多樣化[3]。生理狀態下,人類口腔內共定植770余種細菌,包括乳桿菌屬、鏈球菌屬、真桿菌屬及梭桿菌屬等,其中大部分屬于革蘭氏陽性菌[4]。口腔內的有益菌群有助于穩定各菌群間平衡,抑制外來微生物增殖及維持口腔內環境穩態[5,6],在牙齒表面形成生物膜或牙菌斑。在多種因素作用下,如果占主導地位的有益菌群不斷減少,牙菌斑內革蘭氏陰性厭氧菌比例不斷增高,嚴重破壞口腔正常生態平衡,發生牙周炎等口腔疾病[7]。牙周炎患者口腔內最常定植的致病菌為牙齦卟啉單胞菌、聚集桿菌放線菌、密螺旋體齒狀桿菌和梭桿菌等,雖然這些革蘭氏陰性菌也存在于健康人口腔中,但牙周炎發病狀態下數量會顯著增多,表明牙周炎的發病機制不但與細菌感染有關,還有其他機制參與其中[8]。

2 腦卒中與牙周炎

Hsu等[1]對臺灣健康保險研究數據庫中診斷牙周炎的患者進行研究,將健康人群作為對照組,并與試驗組進行1∶1匹配,兩組在年齡、收入、城市化水平等方面無明顯差異,采用Kaplan-Meier生存曲線顯示牙周炎患者腦卒中總發病率明顯高于對照組,是對照組的2.14倍(95%CI:2.09～2.19)。對年齡、性別、收入和并發癥進行分層比較后發現,試驗組較對照組腦卒中的發病風險更高,證明年齡是發病的重要因素。研究結果還顯示牙周炎患者發生動脈粥樣硬化的風險是口腔健康人群的2.47倍。

牙周炎可能通過多種直接和間接病理學途徑增加腦卒中發病風險。牙周炎發病后,繼發的炎癥反應多以局部釋放C反應蛋白、金屬蛋白酶、白介素-1、白介素-6、白介素-10和腫瘤壞死因子為標志[9,10]。有研究發現,多種炎癥介質產生后會加速血管內皮細胞的動脈粥樣硬化病變[11],說明牙周炎與機體內這些炎癥標志物水平升高密切相關,炎癥標志物是腦卒中的間接危險因素。另有研究發現,牙齦卟啉單胞菌作為最常見的牙周致病菌之一,產生的脂多糖進入血液循環后,可加速巨噬細胞釋放巨噬細胞因子,啟動機體免疫反應[12]。同時牙周病原體產生的粘多糖進入血管內,經體循環到達血管壁,促進血管壁上膽固醇和鈣質水平增高,加重動脈粥樣硬化而增加腦卒中發病風險[13]。牙周炎還可增高心房纖顫、肥胖、腎功能異常、焦慮和痛風的發病風險,這些均是腦卒中的常見危險因素,可能也是腦卒中發病率增高的原因。以上均說明免疫反應在缺血性腦卒中病理過程中可發揮重要作用。

3 顱內動脈瘤和牙周炎

一項研究將102例未破裂顱內動脈瘤和64例動脈瘤性蛛網膜下腔出血住院患者作為研究對象,同時選取340例無動脈瘤及腦出血患者作為對照組,對兩組口腔健康狀況進行調查,并進行13年的隨訪。邏輯回歸模型結果表明,在調整已知危險因素后,重度牙周炎與顱內動脈瘤發病存在相關性(OR:5.99,95%CI:2.6～13.8,P<0.001)[14]。本研究通過Cox回歸分析模型發現,重度牙周炎可增高動脈瘤性蛛網膜下腔出血的發病風險(HR:14.3,95%CI:1.5～135.9,P=0.020)[14],說明重度牙周炎與顱內動脈瘤發病存在一定的相關性,臨床應引起高度重視。

有研究發現,牙周炎促發顱內動脈瘤形成及破裂可能與炎癥機制和微生物暴露在內的多種病理機制相關[15]。一項病理學研究顯示,炎癥細胞浸潤可存在于未破裂的動脈瘤壁及破裂后早期干預的動脈瘤壁中,且炎癥細胞浸潤動脈瘤壁的時間早于動脈瘤發生破裂的時間[16]。所有顱內動脈瘤都有輕度動脈粥樣硬化改變,重度動脈粥樣硬化病變在顱內動脈瘤中也不罕見[17]。一項動物實驗表明,牙周病原體進入血液循環中后,會主動侵入動脈管壁中,侵入動脈管壁的牙周病原體成為動脈粥樣硬化的潛在誘發因素[18]。另有一項研究發現,人體動脈粥樣硬化斑塊中已發現仍有生物活性的牙周細菌,如牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌和密螺旋體等[19],同時有50%的人類破裂動脈瘤壁組織上存在口腔病原體的脫氧核糖核酸[20]。表明牙周細菌感染和動脈瘤形成及破裂存在流行病學聯系。

牙齦卟啉單胞菌是最常見的牙周致病菌之一,可在人巨噬細胞和樹突細胞中持續保持生物活性。感染牙齦卟啉單胞菌的巨噬細胞浸潤動脈管壁后,在誘導下生成促炎癥細胞因子[5]。有研究發現,牙齦卟啉單胞菌可改變樹突細胞的功能,表現為感染牙齦卟啉單胞菌的樹突細胞可更多分泌基質金屬蛋白酶-9,其主要作用是降解血管膠原蛋白[21]。另外,牙齦卟啉單胞菌產生的脂多糖會激活Toll樣受體,通過在動脈壁內表達觸發核轉錄因子的激活,而核轉錄因子是動脈瘤形成過程中炎癥重塑的重要介質[22]。表明牙齦卟啉單胞菌通過加劇動脈管壁局部炎癥反應和過度降解血管膠原蛋白的途徑,會加速形成動脈瘤[5]。

除上述機制外,牙周細菌還可能通過促發血管內皮功能障礙加速動脈瘤壁變性,是引發與動脈瘤壁變性相關的脂質聚積、管腔血栓形成和炎癥的關鍵環節之一[23,24]。證明牙周致病菌會頻繁出現在動脈瘤壁和動脈粥樣硬化斑塊內等血管疾病好發部位。

4 偏頭痛和牙周炎

慢性牙周炎和偏頭痛存在相關性,但具體發病機制仍不完全明確[25]。一項研究選取臺灣健康保險研究數據庫的慢性牙周炎患者為研究對象,并選擇年齡、性別、月收入、城市化率等匹配的口腔健康者作為對照組,每組68 282例,通過13年的隨訪比較兩組人群偏頭痛首次發病率,結果顯示,慢性牙周炎患者偏頭痛的發病率明顯高于對照組,慢性牙周炎患者偏頭痛的發病風險是健康人群的2.2倍[25]。

幽門螺桿菌是最常見的感染性病原體之一,感染率超過50%,多寄居在牙齒生物膜和唾液中[26]。一項薈萃分析顯示,903例偏頭痛組患者幽門螺桿菌感染率(77.7%)明顯高于無偏頭痛組(50.6%,OR:3.439,95%CI: 1.05～3.51,P=0.001)。說明幽門螺桿菌可能是導致偏頭痛的一種獨立危險因素[27],提示口腔內幽門螺桿菌也是慢性牙周炎潛在危險因素。

瘦素是脂肪細胞合成的蛋白類激素,是一種免疫調節劑[28]。在感染性疾病中,瘦素的作用是加速生成炎癥細胞因子。有研究發現,慢性牙周炎及慢性偏頭痛患者的齦溝液和血液中瘦素水平明顯高于口腔健康人群[29]。說明慢性牙周炎及慢性偏頭痛具有共同的炎癥介質。降鈣素原是鈣調節激素的前體,其轉錄自神經肽降鈣素基因相關肽,也在偏頭痛的病理生理學機制中發揮重要作用[30]。有研究發現,慢性牙周炎和慢性偏頭痛患者的降鈣素原會明顯升高[31],說明偏頭痛和牙周炎有明顯相關性。

5 阿爾茨海默癥和牙周炎

Borsa等[32]通過對牙周病與阿爾茨海默病(alzheimer’s disease,AD)的相關性進行系統評價發現, AD組患者腦組織內口腔致病菌總量是對照組的7倍[32]。本研究還發現,患牙周病超過6個月的AD患者認知障礙發病風險會增高3倍(OR:3.04,1.69～5.46),牙周袋深度超過6 mm也是重度牙周炎的診斷指標之一,會使AD發病風險增加15倍。證明AD發病率與直腸彎曲桿菌、牙齦卟啉單胞菌及奈氏放線菌有相關性。

有學者發現,在中樞神經系統中與認知功能下降相關且最常見的口腔細菌,主要包括:齒垢密螺旋體、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普氏菌、幽門螺桿菌和伯氏疏螺旋體[33]。牙周致病菌通過引發宿主對炎癥的防御作用,生成如白介素-6、白介素-8和腫瘤壞死因子等促炎癥因子,并通過血流到達中樞神經系統激活炎癥反應,易加速AD認知功能下降[34,35]。有研究發現,牙齦卟啉單胞菌、抗牙齦卟啉單胞菌抗體及其分泌的脂多糖在AD患者大腦組織及腦脊液中可檢測到,說明牙齦卟啉單胞菌可逃避宿主免疫系統的清除作用到達大腦并通過腦屏障,是慢性牙周炎的關鍵病原體[36]。最近的一項研究表明,牙周致病菌可通過改變巨噬細胞和中性粒細胞的生理功能等作用影響宿主免疫系統[37]。所以,咀嚼、刷牙和治療期間引發菌血癥的牙周致病菌可通過血液進入大腦組織。有研究發現,牙齦卟啉單胞菌還能分泌含有牙齦蛋白酶的囊泡,這些囊泡可通過降解宿主細胞因子減輕炎癥反應,與AD患者大腦中Tau蛋白纏結。牙齦蛋白酶可被神經細胞吞噬并在細胞間轉移,這也可能導致感染傳播引發認知障礙[38]。以上均證明,慢性炎癥和感染可能是AD進展過程中認知功能下降的一個因素。

綜上所述,牙周炎是一種與微生物相關、宿主介導、多因素參與的常見口腔炎癥性疾病,與多種中樞神經系統疾病的危險因素相關,但二者間病理性機制尚未完全明確。口腔菌群失調、口腔菌群異位、牙周炎相關炎性因子及免疫異常共同參與增高中樞神經系統疾病的發病風險及加速其病情進展。建議臨床醫師應提高牙周炎與中樞神經系統疾病相關性認知,并對其潛在相關性進行深入研究。