TGR5 受體在2 型糖尿病中的研究進展

柳榮 朱向東 梁永林 （.甘肅中醫藥大學基礎醫學院 蘭州 730000；.寧夏醫科大學中醫學院 銀川 750000）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以高血糖狀態、胰島β 細胞功能受損、胰島素分泌相對或絕對不足以及胰島素抵抗為主要特征的一種疾病，可導致多器官損傷和多種并發癥［1］。調查研究顯示，隨著生活壓力、飲食及環境的改變，T2DM 的發病率呈逐年上升的趨勢，我國T2DM 的發病率為10.4%［2］，已經成為嚴重威脅我國人民生命健康的疾病之一。T2DM 的病理生理因素較為復雜，與脂肪因子失調、炎癥、免疫失調和腸道微生物群異常等密切相關［3］。膽汁酸可以調節脂質代謝、葡萄糖代謝及免疫反應，T2DM 患者膽汁酸穩態改變［4］。研究發現，膽汁酸受體G 蛋白偶聯膽汁酸受體5（G protein cooupled bile acid receptor 5，TGR5）在能量和葡萄糖代謝中起重要作用［5］。研究膽汁酸受體TGR5 治療T2DM 的相關機制，對探索治療T2DM 的新靶點具有重要意義。

1 膽汁酸TGR5 受體與T2DM

膽汁酸（bile acids，BA）是膽汁的主要組成成分，在膽汁酸激活受體中，法尼醇X 受體（FXR）和TGR5 研究最為廣泛［4］。研究發現，膽汁酸相關信號傳導可降低肝膽鹽負荷，改善胰島素敏感性，調節葡萄糖代謝，控制能量消耗并具有抗炎作用［4］。膽汁酸也是一種信號分子，可以通過活化TGR5 等多種受體，影響機體的糖脂代謝［4］。

膜蛋白TGR5，也稱為GPBA、MBAR 或Gpbar1，是第一個已知的膽汁酸特異性G 蛋白偶聯受體，存在于多種組織和細胞類型中，包括肌肉、脾臟、胃腸道、脂肪細胞和胰腺等。TGR5 被多種膽汁酸激活，且顯示出劑量依賴性激活，效力等級順序為：石膽酸≥脫氧膽酸＞鵝去氧膽酸＞膽酸，其參與多種生理過程，如炎癥、膽囊收縮、胃腸蠕動和產熱［5］。TGR5 不僅是膽汁酸的受體，也是多種選擇性合成激動劑的受體，如6α-乙基-23（S）-甲基膽酸（6-EMCA，INT-777）和一系列4-苯并呋喃氧基煙酰胺衍生物，以調節不同的信號通路，如核因子κB（NF-κB），AKT 和細胞外信號調節激酶（ERK）［6］。TGR5 作為代謝調節劑，參與能量消耗，葡萄糖代謝和機體免疫［7］。研究發現，應用TGR5 激動劑，具有治療T2DM 的作用。TGR5 激動劑INT-777 具有促進胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）分泌，控制血糖，能量消耗和脂質代謝的作用，可減輕小鼠的肥胖和T2DM［6］。TGR5 激動劑齊墩果酸，可控制肥胖小鼠的血糖，降低血清胰島素水平，并增強葡萄糖耐量［8］。膽酸-7-硫酸的抗糖尿病作用依賴于TGR5，缺乏TGR5 會減弱袖狀胃切除術后的抗糖尿病作用［9］。

2 膽汁酸TGR5 受體與葡萄糖穩態

穩態系統自主調節失常導致血糖失穩態是T2DM 發病的基礎，可通過胰腺、肝臟、脂肪、骨骼肌、大腦、腸等多器官作用調節胰島素、胰高血糖素、肝臟葡萄糖激酶等調節葡萄糖穩態。研究表明，TGR5 信號傳導可調節葡萄糖穩態［10］。

研究發現，TGR5 在L 細胞上的活化可調節線粒體氧化磷酸化并改變ATP/ADP 比值，這導致GLP-1 從L 細胞中釋放出來，GLP-1 進一步刺激胰腺分泌胰島素并維持葡萄糖穩態［11］。辣椒素可通過調節膽汁酸石膽酸重塑腸道菌群刺激TGR5 以依賴性方式分泌腸道來源的腸促胰島素GLP-1，調節葡萄糖穩態［10］。有研究發現膽汁酸受體FXR 和TGR5 之間的串擾增強腸內分泌L 細胞中的GLP-1分泌，可控制葡萄糖穩態［12］。莨菪酸通過同時激活G 蛋白偶聯的膽汁酸受體TGR5 和抑制FXR 受體上調腸內分泌細胞中GLP-1 的產生和分泌，可改善葡萄糖穩態［13］。此外，T2DM 大鼠的膽汁酸成分表現出特征性改變，改變的膽汁酸通過抑制T2DM 大鼠結腸，肝臟和胰腺中TGR5 介導的途徑使機體出現葡萄糖代謝紊亂［14］。

3 膽汁酸TGR5 受體與胰島素抵抗

胰島素抵抗即胰島素無法處理和攝取機體葡萄糖，當胰島素抵抗的個體無法分泌足夠的胰島素來克服這種缺陷時，T2DM 就會進一步發展［15］。膽汁酸TGR5 受體信號通路可調節胰島素抵抗。

研究發現，小鼠巨噬細胞中TGR5 的特異性缺失會加劇高脂飲食誘導的胰島素抵抗，且TGR5 激活通過C/EBPβ 同種型LIP 的mTOR 依賴性上調降低巨噬細胞中的趨化因子表達并減少ATM 浸潤，從而改善肥胖誘導的胰島素抵抗［16］。TGR5 激動劑MN6 可以通過DIO 小鼠骨骼肌中的cAMP/PKA途徑改善胰島素抵抗，改善葡萄糖和胰島素耐受性，并增強了DIO 小鼠骨骼肌對胰島素刺激的葡萄糖攝取［17］。葛根交泰丸可使TGR5 活化，誘導腸道L 細胞釋放GLP-1，上調GLP-1 的表達可促進胰島素分泌，增加胰島素敏感性，降低HOMA-IR指數［18］。

4 膽汁酸TGR5 受體與胰島素分泌

胰島素是一種參與葡萄糖、脂肪和蛋白質等能量代謝和維持體內平衡的重要激素。胰島素分泌和作用受損是T2DM 發病的主要原因［19］。胰腺β細胞功能受損是T2DM 發展的先決條件，而β 細胞功能的進行性喪失與高血糖惡化有關［20］。研究發現，TGR5 介導的膽汁酸效應可刺激GLP-1 釋放以及隨后胰島素分泌和胰腺功能的改善上［21］。

十二指腸L 細胞中TGR5 的激活可使細胞內cAMP 的產生誘導 GLP-1 分泌。膽汁酸牛磺酸脫氧膽酸可激活TGR5 并通過cAMP/PKA/CREB 信號通路刺激胰島素分泌［21］。研究表明，通過膽汁酸結合的TGR5 產生的cAMP 信號對于以CREB/CRTC2依賴性的方式對胰高血糖素前體和PC1/3 的轉錄控制至關重要，并可控制腸上皮細胞中GLP-1 的表達、成熟和分泌，調節胰島素分泌［22］。此外，研究發現TGR5 受體可通過刺激胰腺β 細胞和α細胞刺激胰島素分泌［23］。在胰腺β 細胞中，通過cAMP/ Epac /PLC 途徑從細胞內儲存釋放的Ca2+釋放而增加細胞內Ca2+濃度顯示了TGR5 激動劑對β 細胞中胰島素分泌的刺激作用［24］。并且β細胞中TGR5 的激活還可通過AC/cAMP/PKA 依賴性途徑刺激胰島素分泌，該途徑被認為通過影響KATP 和Ca2+電流從而影響膜電位來干擾刺激—分泌偶聯［25］。在胰腺α 細胞中，TGR5 受體激活后可刺激胰腺α 細胞釋放胰高血糖素及腸道L 細胞釋放GLP-1 從而調節胰島素分泌，可通過從胰高血糖素切換到GLP-1 來介導α 和β 細胞之間的串擾，以恢復β 細胞在高血糖狀態下的功能［23］。

5 膽汁酸TGR5 受體與炎癥調節

骨骼肌、脂肪組織或巨噬細胞中的慢性低度炎癥、氧化應激與胰島素抵抗和T2DM 的發病機制密切相關。此外，炎癥和氧化應激會導致胰腺β 細胞功能障礙，從而促進T2DM 的進展［26］。研究發現，慢性低度炎癥在葡萄糖穩態中發揮重要作用，是另一種參與膽汁酸調節血糖反應的機制［27］。

TGR5 激活可減輕炎癥反應，抑制炎癥系統激活。研究證明BA-TGR5 信號可誘導抑制NLRP3 炎癥小體，進而提高胰島素敏感性和糖耐量，這表明先天免疫細胞中的BA-TGR5 信號與葡萄糖代謝功能之間存在聯系［11］。有研究也表明，TGR5 激活通過IκBα，CREB 和c-Fos 磷酸化等多效性機制抑制NF-κB 信號傳導［11］。研究發現，TGR5 激活抑制脂多糖誘導的促炎細胞因子和NF-κB 磷酸化及信號傳導，而TGR5 缺陷小鼠未出現此反應［11］。TGR5 激活可能會減少全身炎癥和巨噬細胞向脂肪組織的浸潤，可導致肥胖患者葡萄糖和胰島素敏感性的改善。TGR5 特異性缺失小鼠出現葡萄糖不耐受及脂肪組織炎癥加劇現象，分離后的骨髓源性巨噬細胞表現出脂多糖誘導的趨化因子表達和巨噬細胞遷移的顯著減少［16］。此外，TGR5 的活化減弱了高葡萄糖誘導的小鼠心肌細胞凋亡，減少促炎細胞因子和NF-κB 在小鼠心肌細胞中的表達的增加，可通過抑制炎癥反應和氧化應激治療小鼠糖尿病性心肌病［28］。TGR5 通過調節Rho/ROCK 依賴性肌動蛋白重塑來調節TNF-α 誘導的內皮損傷，降低IL-1β、IL-6 和TNF-α 以及MCP-1 和ICAM-1 的轉錄水平，緩解糖尿病條件下的視網膜炎癥［29］。

6 膽汁酸TGR5 受體與能量消耗

T2DM 患者普遍存在能量代謝失衡，多為能量攝入過多消耗較少，長期失衡會導致脂肪大量積累，脂肪組織內大量巨噬細胞浸潤，引起胰島素抵抗，胰島素分泌減少［11］。TGR5 受體可通過促進熱能感受組織中的細胞內甲狀腺激素激活來降低血糖水平并增加能量消耗［11］。

研究發現，通過BA-TGR5-cAMP 信號通路可調節能量穩態，膽汁酸激活TGR5 受體可誘導甲狀腺激素釋放，將無活性甲狀腺素轉化為活性三碘甲狀腺原氨酸，可增加小鼠棕色脂肪組織的能量消耗，防止肥胖和胰島素抵抗［11］。研究證明，TGR5通過刺激2 型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶刺激腸內分泌細胞中的GLP-1 產生并激活棕色脂肪組織和肌肉中的甲狀腺激素，通過其促胰島素作用，TGR5可以改善葡萄糖穩態，且通過激活甲狀腺激素，可刺激能量消耗［13］。此外，對小鼠進行垂直袖狀胃切除術可引起膽汁酸水平增加，回腸和棕色脂肪組織中的TGR5 信號傳導顯著增強，改善葡萄糖調控，增加能量消耗［9］。

7 膽汁酸TGR5 受體與脂質代謝

T2DM 常伴脂質代謝異常，哺乳動物脂肪組織可分為兩大類，即白色脂肪組織和棕色脂肪組織。激活棕色脂肪組織并誘導白色脂肪組織褐變可以加速糖脂的攝入并降低胰島素分泌需求，這可能是改善T2DM 糖脂代謝和胰島素抵抗的新策略［30］。多項研究證明，激活TGR5 受體信號通路可調節脂質代謝，并增強白色脂肪組織褐變。

研究發現，熊去氧膽酸可能通過增加肝臟能量消耗、結合線粒體生物合成和膽汁酸代謝TGR5 蛋白，減少ob/ob 小鼠的脂滴、游離脂肪酸和甘油三酯，改善線粒體功能并增強白色脂肪組織褐變［31］。丁酸鈉可刺激糖尿病模型db/db 小鼠腸道TGR5 受體表達，使血清GLP-1 水平上調，恢復葡萄糖和脂質代謝［32］。葛根交泰丸可通過上調TGR5-GLP-1通路，降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，并提高高密度脂蛋白［18］。槲皮素可激活TGR5 受體信號通路，消除脂質液滴并恢復上調的總膽固醇和甘油三酯水平［33］。TGR5 激動劑齊墩果酸喂養高脂肪飲食的T2DM 小鼠可防止體重增加，并降低血清甘油三酯［8］。

8 膽汁酸TGR5 受體與腸道菌群

在腸道中，膽汁酸的復雜代謝在很大程度上受腸道微生物群的調節。腸道微生物群通過進行一系列酶促反應，將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸，在調節膽汁酸代謝中發揮關鍵作用［34］。反之，膽汁酸也影響腸道微生物群的組成。研究發現，膽汁酸池的大小和組成似乎對調節腸道微生物生態結構很重要［34］。膽汁酸對腸道微生物既有直接的抗菌作用，也有通過作用于TGR5、FXR 等受體來間接調節宿主免疫反應的作用。此外，研究證明來自微生物的二級膽汁酸是TGR5 的配體［34］。實驗研究表明，在喂食含膽酸飲食的大鼠中觀察到腸道微生物組發生復雜而顯著的變化，導致腸道微生物組門水平的改變［34］。且已有研究證明，腸道微生物群可以通過刺激TGR5 信號通路治療T2DM［10］。

研究發現，經葛根交泰丸治療后的T2DM 大鼠，可激活TGR5 并促進GLP-1 的分泌，分析其腸道微生物群，顯示對糖尿病有益的厚壁菌門和與膽汁酸相關的乳桿菌屬顯著增加［18］。研究表明，用擬桿菌重組的C57BL/6J 小鼠血清胰島素和GLP-1 增加，這表明腸道微生物群可以通過刺激TGR5/GLP-1信號來治療T2DM［35］。研究發現，腸道菌群可通過腸道L 細胞上表達的特定G 蛋白偶聯受體，如：TGR5，GPR41，GPR43 和GPR119 等的激活觸發胰高血糖素樣肽（GLP-1 和GLP-2）和厭食激素肽YY 的分泌，并通過這些腸道肽控制能量穩態，葡萄糖代謝和代謝炎癥［36］。此外，短鏈脂肪酸的受體為G 蛋白偶聯受體，位于結腸腸內分泌L 細胞中，可產生和釋放促胰島素激素，GLP-1 和厭食激素肽YY，從而影響代謝紊亂性疾病［36］。

9 中醫藥通過調控TGR5 受體對T2DM 的影響

近年來，中醫藥對膽汁酸受體TGR5 的作用已有較多研究。穆國華［37］研究發現，黃連配伍肉桂可降低db/db 小鼠血糖，延緩體重增長，調節腸道菌群的種類及分布，調控膽汁酸分泌，并提高小腸中TGR5、GLP-1 蛋白的表達量。Wang 等［38］研究證實黃芪總黃酮可改善糖尿病小鼠肝臟的葡萄糖和脂質代謝，調節膽汁酸代謝，提高膽汁酸TGR5 和FXR 的表達。佛手柑提取物可通過激活TGR5 受體，改善肥胖大鼠的糖脂代謝、炎癥、肝功能障礙和氧化應激的紊亂［39］。研究發現膳食呋喃香豆素可以在動物中激活TGR5，并證明膳食呋喃香豆素通過TGR5 和GPR119 活化在細胞中增加GLP-1 的分泌［40］。甘草酸可以通過TGR5 激活來增強GLP-1 的分泌，并通過提高糖尿病大鼠血漿中GLP-1 水平來增強葡萄糖降低效應［41］。綜上所述，中醫藥可通過調控膽汁酸受體TGR5 調節機體葡萄糖和脂質代謝、胰島素分泌、腸道菌群、炎癥等影響T2DM。

10 總結與展望

綜上所述，TGR5 受體作為膽汁酸受體，可通過介導多條信號轉導途徑從糖脂代謝、能量代謝、炎癥調控、胰島素抵抗、胰島素分泌以及腸道菌群等多方面治療T2DM，被認為是治療T2DM 的潛在靶點。目前，TGR5 受體對T2DM 的作用研究較為局限，且其受體激動劑的副作用較大，部分中醫藥可通過調控膽汁酸受體TGR5 調節糖脂代謝等治療T2DM，具有副作用小等優勢。希望借此綜述為中醫藥通過膽汁酸TGR5 受體治療T2DM 的臨床及實驗研究提供理論基礎，為廣大科研人員提供思路，以期尋求治療T2DM 更安全有效的作用靶點。