慢性腎炎“虛-風-瘀-毒”中醫復雜病機網絡的構建及其現代生物學基礎

石秀杰,常美瑩,趙明明,張 昱,2

(1. 中國中醫科學院西苑醫院,北京 100091;2. 廣東省新黃埔中醫藥聯合創新研究院,廣東 廣州 510530)

慢性腎炎(chronic glomerulonephritis,CGN)是常見的慢性腎臟病,起病隱匿,進展緩慢,病情遷延,可有不同程度的水腫、高血壓病、蛋白尿、血尿及管型尿等表現,隨著病情發展,腎功能可有不同程度的減退,具有腎功能惡化傾向和最終發展為慢性腎衰竭的情況[1]。慢性腎炎常見的腎臟病理類型有IgA腎病、系膜增生性腎炎、微小病變、膜性腎病、局灶節段腎小球硬化、膜增殖性腎炎等。根據KDIGO指南,現代醫學治療原發性腎小球疾病,主要使用腎素-血管緊張素系統阻斷劑、糖皮質激素和免疫抑制劑,但證據等級不高,且應用糖皮質激素及免疫抑制劑可導致股骨頭壞死、感染等不良事件的發生[2]。

CGN可歸屬于中醫學“慢腎風”“水腫”“尿濁”“淋證”等范疇。筆者認為CGN核心病機可概括為“脾腎虧虛-風邪擾動-絡脈瘀阻-毒邪內蘊”,即“虛-風-瘀-毒”復雜病機網絡[3],各個環節互相影響共同促進CGN的進展。隨著轉化醫學、循證醫學及個體化醫學發展,越來越要求中醫用客觀化及量化的指標詮釋中醫病機的物質基礎及其病變機制。本文結合現代醫學的相關分子機制研究,闡釋“虛-風-瘀-毒”復雜病機網絡與西醫微觀病理生物學物質變化的聯系,為更好地理解CGN中醫病機及制定中醫藥防治策略提供研究思路。

1 “虛-風-瘀-毒” 復雜病機網絡

1.1脾腎虧虛為本 《景岳全書·腫脹》曰:“凡水腫等證,乃肺、脾、腎相干之病,蓋水為至陰,故其本在腎;水化在氣,故其標在肺;水唯畏土,故其制在脾。”可見脾腎在水液代謝中起重要作用。脾虛運化功能失司,腎虛蒸騰氣化失常,均可致水液代謝失常,發為水腫。腎為封藏之本,脾主升清降濁,脾腎虧虛,則清濁不分,精微外泄為蛋白尿、血尿,如《諸病源候論》云“腎家偏虛,不能藏精,故精血俱出也”,《靈樞·口問》篇說“中氣不足,溲便為之變”。王憶平教授認為CGN患者的基本病機是脾腎虧虛,脾腎虧虛與精微不固互相影響、互為因果,臨床治療注重補益脾腎、祛瘀化濕之法[4]。孫郁芝教授認為CGN蛋白尿病機為虛實夾雜,其本在脾腎虧虛,在補腎的同時重視顧護脾胃,活血之際也多佐以補氣收斂之品以攝元氣,祛瘀而不傷正[5]。

1.2風邪擾動為始 《素問·奇病論》曰:“有病龐然,如有水狀,切其脈大緊,身無痛者,形不瘦,不能食,食少……病生于腎,名為腎風。”《諸病源候論》曰“風邪入于少陰則尿血”,均說明風邪在腎臟病發病中有重要作用。風邪侵襲可以表現為三種形式:外風、伏風以及內風。外風侵襲,客于肺衛,可致腎絡受損,故CGN患者初發時多伴外感癥狀,也多因外感而反復。外風遷延,可逐漸循經深入,形成伏風寄生于腎臟,如《伏邪新書》云“感六淫而不即病,過后方發者,總謂之曰伏邪”。腎病日久,耗傷腎陰,水不涵木,則肝風內動,不能行腎氣,可兼夾痰濕、瘀血等擾動腎絡。陳以平認為風邪在腎臟病的發病、傳變、臨床表現、預后、轉歸中都起著重要作用,臨證注重從風論治腎病[6]。郭子光教授認為在CGN患者中,肺脾氣虛易受風邪侵襲,脾腎陽虛易致風邪留戀,肝腎陰虛又可致風邪內生,而使用風藥可發揮祛風、勝濕、活血、促進生機等多方面作用[7]。

1.3絡脈瘀阻為形 《臨證指南醫案》云:“大凡經主氣,絡主血,久病血瘀……初為氣結在經,久則血傷入絡……百日久恙,血絡必傷。”《素問·痹論篇》云“病久入深,營衛之行澀,經絡失疏故不通”,表明久病可以使血行滯澀形成瘀血。CGN往往病程纏綿,易生瘀血阻滯腎絡,加重病情。《金匱要略·水氣病脈證并治》言“血不利則為水”,《景岳全書·癃閉》言“或以敗精,或以槁血,阻塞水道而不通也”,表明瘀血可致水道不通,發為水腫。瘀阻腎絡,或致腎臟封藏失職,或致血液不循常道,發為蛋白尿、血尿。郭恩綿教授認為腎虛絡損是CGN發病的基礎,濕瘀阻絡是CGN頑固反復的關鍵并貫穿疾病始終,臨床治療提出了補腎填精養絡、祛濕活血通絡的治療原則[8]。楊霓芝教授認為CGN患者體虛與血瘀相互纏綿是CGN患者遷延難愈的主要原因,常基于“氣虛血瘀”理論使用益氣活血法治療該類患者[9]。

1.4毒邪內蘊為果 《金匱要略心典》云“毒,邪氣蘊郁不解之謂”。CGN往往遷延難愈,隨著臟腑日漸虧虛,邪實則不斷加劇,盤踞腎絡,日久則內生熱毒、濕毒、瘀毒、濁毒等毒邪,損傷腎絡。在慢性腎臟病后期,患者常伴有多個臟腑的氣血陰陽虧虛,毒邪上犯則見惡心嘔吐,下停腎關則病小便閉塞,外溢皮膚則瘙癢不解。因此毒邪既是致病因素,也是各種邪實導致臟腑虧虛、氣血運行不暢、代謝產物蓄積而化生的病理產物。余立敏[10]認為毒損腎絡與腎虛糾結不解是CGN蛋白尿、血尿反復的主要病因,濕、熱、瘀等邪均可郁而化毒,損傷腎絡,臨證注重使用解毒、攻毒、排毒藥。國醫大師李濟仁教授認為慢性腎病日久,濕瘀毒潴留于體內,應注重排毒泄濁,尤其擅于使用土茯苓滲利濕濁、解毒祛邪,同時不傷正[11]。

2 “虛-風-瘀-毒”復雜病機網絡的現代生物醫學基礎

2.1“脾腎虧虛”與免疫功能降低 現代醫學研究對脾腎虧虛的物質學基礎進行了較多探索,為中醫學理論提供了理論支持。“正氣存內,邪不可干”,脾腎虧虛可理解為人體正氣不足,抵御外邪的能力降低,可類比現代醫學人體自身免疫功能低下。腎主骨生髓,骨髓是生產免疫細胞的重要工廠;脾臟可產生淋巴細胞消滅病菌、抗原等,同時可以制造免疫球蛋白、補體等免疫物質,發揮免疫作用。吳文冰等[12]納入100例CGN患者,發現與正常人相比,患者體液免疫和細胞免疫功能均明顯降低。臨床研究也顯示,改善免疫功能有助于CGN患者的臨床獲益。針對脾腎虧虛型的CGN患者,使用中藥干預后可以提升患者IgM、IgG、IgA以及C3水平[13],升高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[14]。腎為先天之本,先天之精虧虛可類比于現代醫學中的遺傳因素。研究顯示約6%～8%的IgA腎病患者的發病與遺傳因素相關[15]。脾臟是人體最大的淋巴器官,是免疫系統中的重要器官,脾的生理功能與現代醫學中免疫調節、腸道菌群、營養代謝等相關。近年來“腸-腎軸”理論的提出豐富了CGN患者脾虛證的生物學基礎。研究顯示,CGN大鼠模型中腸道菌群結構發生改變,且氨基酸代謝、維生素代謝和脂質代謝能力均減弱[16]。脾虛患者腸道菌群失調,使腸道黏膜屏障受損,進而導致患者腸源性尿毒素如硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚等產生增加,同時腸道通透性增高,內毒素及致病菌可進入血液循環,引發腸道免疫炎癥反應,促進疾病進展[17],而使用益生菌制劑可以減少慢性腎臟病患者尿毒素的生成[18]。

2.2“風邪擾動”與炎癥反應 現代醫學研究多認為風邪與病原微生物、過敏原、環境因素等類似,其致病機制與機體超敏反應、自身免疫和炎癥因子密切相關。風為陽邪,易襲陽位,多從口、咽、鼻而入。《靈樞·經脈》云:“腎足少陰之脈……入肺中,循喉嚨,挾舌本。”風邪上犯,客于咽喉,可下陷入腎絡,損傷腎臟。CGN發病前往往有上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎等表現。風邪上犯肺衛后,下襲至腎,可引起自身免疫反應,導致腎小球免疫復合物沉積,介導腎臟損傷。研究顯示,空氣中顆粒物經肺吸入后,可以促進自身抗體和免疫復合物產生,導致血清中自身抗體水平升高,出現蛋白尿和腎損害[19],佐證了風邪可引起自身免疫反應。風邪致病特點與現代醫學炎癥反應的病理特點具有一致性,炎癥因子“作用廣泛”“相互調節”“協同致病”的特點可類比風邪“致病廣泛”“善行數變”“易兼它邪”的特點。王翚[20]發現在慢性腎臟病患者中,風邪組血、尿的IL-6、TNF-α濃度均高于非風邪組,并且具有更高的蛋白尿水平。金善善等[21]統計發現在從風論治腎小球疾病的相關研究中,風邪與IL-6、IL-10、MCP-1、TNF-α 等炎癥細胞因子較為相關。陳銀鳳等[22]研究發現腎性血尿患者中風濕內擾組尿液中炎癥因子 IL-6、TNF-α 和MCP-1 濃度最高。可見風邪與現代醫學炎癥因子類似,炎癥細胞因子可導致毛細血管通透性增高及淋巴細胞浸潤, 最終引起免疫細胞的活化和功能紊亂,造成腎臟組織損傷[23]。

2.3“絡脈瘀阻”與微循環障礙 現代醫學研究對血瘀證的生物學基礎進行了較多探索,主要表現為微循環障礙及血液理化性狀的改變,如血液流變學、血脂、血小板功能、凝血功能、纖溶功能等異常。吳藝等[24]將184例 IgA 腎病患者分為非血瘀證組、輕度血瘀證組及重度血瘀證組,發現紅細胞變形指數與血瘀程度呈負相關,全血黏度、血漿黏度與血瘀程度呈正相關,血液流變學各項指標的水平在一定程度上可以反映血瘀證的輕重程度。楊會珍等[25]使用腎上腺素建立大鼠慢性血瘀證模型,發現血漿黏度及血小板聚集率顯著升高,同時應用代謝組學方法檢測發現大鼠體內的膽汁酸代謝、甘油磷脂代謝、色氨酸代謝和能量代謝發生了顯著變化。也有學者提出新的觀點,認為炎癥因子可能是血瘀證的重要生物學基礎,在血瘀證模型中炎癥因子如C反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子α、黏附分子等存在明顯的差異表達[26],其機制可能為CGN存在著低度的血管炎癥,使得血管中和血管外發生血小板黏附、聚集及血栓形成[27],出現血管微循環障礙,促進單核細胞轉化為泡沫細胞,在內皮下沉積導致結締組織形成、纖維斑塊、平滑肌細胞增生等中醫血瘀證的微觀表現。此外血瘀證與淋巴細胞存在密切關系,在血瘀證的臨床研究及動物模型中,存在CD3+T細胞表達水平降低、Th1/Th2及CD4+T/CD8+T平衡失調、IgG及IgA水平表達異常等現象[28],進一步深化了血瘀證的生物學基礎研究。

2.4“毒邪內蘊”與腎纖維化 在腎臟疾病中,毒邪具有復雜性、相兼性和穢濁性的特點[29],入里往往與風濕、痰熱、瘀血等相合為病,流于經絡,深入臟腑,膠著日久,耗傷氣血。這與現代醫學觀點慢性腎臟病患者體內代謝毒物如尿毒尿素、肌酐、胍類、多肽類等蓄積體內相一致。目前多認為腎纖維化是慢性腎臟病患者“毒邪內蘊”的微觀表現。慢性腎臟病患者體內致病因素導致補體激活、血管活性物質的產生以及炎性因子釋放等可促進腎臟固有細胞的表型轉化,使成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞,導致細胞外基質沉積,最終發展為腎臟纖維化,此過程可類比于中醫學中毒邪內生的過程[30]。鐘建等[31]認為缺血/缺氧導致內皮細胞能量代謝障礙,內皮細胞受損后激發的炎癥反應、凝血功能異常以及腎毛細血管丟失最終導致腎臟纖維化的發生,與中醫“毒瘀阻絡”的病機高度契合。沈金峰等[32]認為腎纖維化是伏毒久積腎絡、瘀毒互結導致的微型癥積形成,與現代醫學中Wnt/β-catenin信號通路激活后的細胞外基質沉積、微循環障礙所致的腎纖維化病理過程相似。黃偉等[33]認為中醫毒邪與自噬存在密切聯系,自噬具有的自我更新功能可清除腎臟蘊積的痰、濕、瘀、熱等毒邪,自噬功能失調所致的衰老細胞成分、折疊錯亂的蛋白質片段、受損的亞細胞器及細胞因子等的產生是毒邪內生的微觀體現,也是導致腎纖維化的重要因素。

3 “虛-風-瘀-毒”復雜病機網絡的特點

3.1“虛-風-瘀-毒”復雜病機的遞進性與交互性 筆者認為“虛-風-瘀-毒”是CGN的核心病機。一方面,“虛-風-瘀-毒”病機體現了CGN病情的層層遞進。虛是發病之始,如《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》云:“壯盛之人,必無積聚。必其人正氣不足,邪氣留著,而后患此。”脾腎虧虛,則易受風邪侵擾,風邪入里,或犯于肺衛,或伏于腎絡,或化生內風,致使腎絡失和,腎絡氣機阻滯,則瘀血內生,瘀阻又致水停,則痰濕內生,痰、濕、瘀日久則積聚成形,蘊而成毒,敗壞腎絡。另一方面,“虛-風-瘀-毒”各個環節又可相互影響,交織為病。《黃帝內經》云“至虛之處,便是容邪之所”,脾腎虧虛,邪實則聚,風邪、毒邪乘虛入里,損傷腎絡;同時虛則脈道滯澀,可致腎絡瘀阻。風邪入里伏于腎絡,可兼夾水濕,致腎絡氣機不暢而瘀血內生,風邪久伏又易化生熱毒,燔灼腎絡。瘀阻腎絡,日久化生瘀毒,瘀血又可變生水濕、痰飲等病理產物,膠結而成濁毒。濕熱痰瘀之毒互結日久,則邪愈盛,正更虛,終致腎之陰陽俱損。因此“虛-風-瘀-毒”復雜病機網絡反映了CGN的病機復雜性、多元性,這與CGN臨床及病理表現的多樣性吻合,而多病因之間的相互關聯,也體現了中醫學認識CGN的恒動觀、整體觀。

3.2從現代生物醫學角度理解“虛-風-瘀-毒”復雜病機網絡 筆者認為CGN中醫“虛-風-瘀-毒”病機可類比現代醫學中“免疫功能-炎癥反應-微循環障礙-腎纖維化”的過程,且各環節之間可互相影響,最終導致腎纖維化的發生。機體免疫功能降低時,各種致病因素作為抗原侵入機體,通過免疫反應產生抗體,形成免疫復合物,沉積在腎臟。免疫復合物的沉積可激活單核巨噬細胞系統,促進炎性因子如MCP- 1、IL-6、 TNF-α等的釋放,引發級聯炎癥反應。當大量的免疫復合物進入血液循環后,可通過補體激活因子Ⅻ啟動凝血系統,同時激活纖溶系統,并進一步激活補體,加重機體免疫損傷。此外,免疫復合物還可以提高血小板活性并導致內皮細胞損傷,釋放出各種生物活性物質,導致血液流變學異常、凝血功能障礙、糖脂代謝紊亂等。免疫復合物沉積、炎癥細胞浸潤、微循環障礙、血管內皮損傷、代謝紊亂等一系列病理變化導致腎臟固有細胞死亡或者異常分化,誘導腎間質中的成纖維細胞增生與分化,使細胞外基質沉積和間充質轉化,導致腎小球硬化和腎間質纖維化,最終腎功能進行性衰竭。

4 小 結

“虛-風-瘀-毒”的病機演變對于CGN的診治有較好地指導意義,體現了CGN病機的復雜性、動態性、多元性、整體性。本文將CGN中醫病因病機與西醫微觀病理相結合,為CGN的研究提供了新的思路與方法。但目前CGN中醫證候與現代醫學的相關研究仍較少,下一步可通過建立CGN病證結合模型進一步探索CGN中醫病機的現代生物學基礎,為中醫病機研究的客觀化和現代化提供科學的參考依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。