血脂異常與結直腸鋸齒狀病變、結直腸癌相關性研究進展

冉東升 逯艷艷 辛春玲 馬穎才

【摘要】 血脂水平異常可能與結直腸腫瘤的發生、發展有關。目前，眾多研究證實血脂異常增加了患結直腸腺瘤的風險，然而血脂異常與結直腸鋸齒狀病變、結直腸癌的關聯仍存在爭議，并且國內相關綜述較少。本文全面探討了血脂異常與結直腸鋸齒狀病變、結直腸癌相關性，分析了可能造成爭議的原因，指出后續的研究方向，并討論了血脂異常在結直腸腫瘤發生、發展中發揮的作用，提示血脂異常與結直腸鋸齒狀病變、結直腸癌有關。血脂異常可能是通過胰島素抵抗、炎性因子、氧化應激、高脂飲食、免疫抑制等多種機制相互作用參與了結直腸腫瘤的發生、發展。結直腸癌發病率逐年上升，而其具有較緩慢的自然病程和較明確的癌前病變，因此明確血脂指標與結直腸腫瘤的相關性，便于早期預防和有針對性的篩查，為未來制訂有針對性的預防結直腸癌策略提供參考。

【關鍵詞】 高脂血癥；血脂異常；結直腸腫瘤；結直腸鋸齒狀病變；結直腸癌；綜述

【中圖分類號】 R 589.2 R 735.34 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0244

Research Progress on the Correlation of Dyslipidemia with Colorectal Serrated Lesions and Colorectal Cancer

RAN Dongsheng1，LU Yanyan2，XIN Chunling1，MA Yingcai2*

1.Graduate School of Qinghai University，Xining 810000，China

2.Department of Gastroenterology，Qinghai Provincial People's Hospital，Xining 810000，China

*Corresponding author：MA Yingcai，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：mayingcai0271@sina.com

【Abstract】 Dyslipidemia may be related to the occurrence and development of colorectal tumors. Numerous studies have confirmed that dyslipidemia increases the risk of colorectal adenomas at present；however，the association of dyslipidemia with colorectal serrated lesions and colorectal cancer is still controversial，and there are few relevant reviews in China. This article comprehensively explores the correlation of dyslipidemia with colorectal serrated lesions and colorectal cancer，analyzes the possible causes of controversy，identifies the directions of subsequent researches，and discusses the role of dyslipidemia in the occurrence and progression of colorectal tumors. This article indicates that dyslipidemia is associated with colorectal serrated lesions and colorectal cancer. Dyslipidemia may be involved in the development of colorectal tumors through the interaction of multiple mechanisms such as insulin resistance，inflammatory factors，oxidative stress，high-fat diet and immunosuppression. The incidence of colorectal cancer is increasing yearly with a relatively slower natural course and more definite precancerous lesions. Therefore，the clarification of correlation between lipid indexes and colorectal tumors can facilitate early prevention and targeted screening of colorectal tumors and provide a reference for formulating targeted prevention strategies for colorectal cancer.

【Key words】 Hyperlipidemias；Dyslipidemias；Colorectal neoplasms；Colorectal serrated lesions；Colorectal cancer；Review

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）目前已是全球發病率第三位、病死率第二位的惡性腫瘤［1］。近30年，我國CRC的發病率逐年上升［2］；2022年我國CRC新發病例數預計為59.2萬，其發病率在所有癌癥中排第二，病死率遠高于美國［3］。目前，結直腸腺瘤性息肉（colorectal adenoma，CRA）作為CRC的癌前病變已被公認。CRA又稱為結直腸傳統腺瘤，可通過癌變的主要途徑“腺瘤-癌途徑”發展為CRC。隨著新的癌變途徑“鋸齒狀途徑”［4-5］的提出，結直腸鋸齒狀病變（colorectal serrated lesions，CSL）逐漸引起人們重視。CSL依據第五版WHO消化系統腫瘤分類，包括增生性息肉（hyperplastic polyps，HP）、無蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesions，SSL）和傳統鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）［6］。研究顯示，約有25%的CRC由CSL經該途徑演變而來［6］。這兩種CRC發展途徑的機制不同，應在相關研究中加以區分。

血脂異常是一種與肥胖高度相關的代謝紊亂，指血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和/或低密度脂蛋白（LDL）過高和/或高密度脂蛋白（HDL）過低的一種全身脂代謝異常。其通常由高脂飲食、飲酒等生活習慣以及肥胖、脂肪肝等代謝疾病所致。隨著社會的發展，生活水平的提高，飲食結構逐漸西方化，血脂異常和肥胖人群急劇增加［7］。肥胖合并血脂異常會提升患前列腺癌、肺癌、卵巢癌等多種癌癥的風險。

目前，多項研究證實了血脂異常與CRA的關聯，認為TG、TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與CRA的發生有關［8-10］，而且血脂異常還可能影響腺瘤的大小、數量以及進展情況［11-12］。提示血脂指標的異常將有助于發現CRA高危患者。最近的研究表明，代謝紊亂對“鋸齒狀途徑”的影響可能比對“腺瘤-癌途徑”的影響更大［13］。CSL具有惡性潛能，不同類型的HP可向SSL或TSA演進，而SSL、TSA作為CRC的癌前病變［14］，最終可通過“鋸齒狀途徑”發展為CRC。CSL中，尤其是SSL，一旦出現細胞異型增生可快速發展為CRC，其多發生于不易被結腸鏡檢出的右半結腸，很少出血，邊界模糊，多數無蒂，較傳統腺瘤更扁平，并且表面常被覆黏液。CSL的檢出、分類和切除對臨床醫生來說是一項重大挑戰［15］，對于這些挑戰，重要的是從不同方面了解CSL，通過尋找新的指標去劃分CSL的高危人群可能有助于篩查和檢出。CRC的自然病程較漫長，癌前病變較明確，適于早期篩查。然而血脂異常與CSL及CRC的關系目前仍存在爭議，并且相關綜述較少。因此明確血脂異常和結直腸腫瘤之間的相關性至關重要，通過血脂指標劃分高危人群，一方面早期干預避免危險因素，另一方面針對高危人群有效的篩查。在將來，為制訂有針對性的預防CRC策略提供參考。

文獻檢索策略：計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺、中華醫學期刊全文數據庫的相關文獻，檢索時間設定為建庫至2023年3月。中文檢索詞為血脂、血脂異常、高脂血癥、代謝綜合征、結直腸息肉、腺瘤、結直腸鋸齒狀病變、增生性息肉、無蒂鋸齒狀病變、傳統鋸齒狀腺瘤、結直腸癌。英文檢索詞為serum lipids、dyslipidemia、hyperlipidemia、metabolic syndrome、colorectal polyps、adenoma、colorectal serrated lesions、hyperplastic polyps、sessile serrated lesion、traditional serrated adenoma、colorectal cancer。納入血脂與結直腸腫瘤相關性的臨床研究、Meta分析和綜述。排除與本研究主題無關、無法找到摘要和全文信息、數據信息不足或重復的文獻。

1 血脂與CSL的相關性研究

近年來，CSL逐漸成為新興的研究熱點，并受到越來越多的關注。血脂水平可能與CSL的風險有關，但現有研究結果并不一致。相對于無CSL的患者，朱靜蘭［16］認為CSL患者的TG、TG/HDL-C無明顯差異。然而FLISS-ISAKOV等［17］研究表明，TG/HDL是CSL的最強預測因子（OR=2.31，95%CI=1.32～4.03）。PYO等［18］共納入35 125例研究對象，其中SSL有183例，TSA有212例，其余為健康對照組，結果提示，較高的TG水平（OR=1.63，95%CI=1.12～2.36）是TSA的獨立危險因素。隨后，一項韓國的回顧性研究表明：與正常者相比，TSA患者的血脂指標無顯著差異，僅SSL的TG水平顯著升高，而且HDL-C<50 mg/dL是SSL的獨立危險因素［9］。近年MACARIE等［10］的研究也有著相似的發現，TG、TC水平升高增加了SSL的風險。國內一項研究［19］將CSL中的SSL與HP進行對比，發現相對于HP，SSL患者有較高水平的TG和較低水平的HDL。

另外，關于HP，有研究表明：相對于健康人群，XIE等［20］認為HP患者血清LDL-C水平顯著增加，應斐等［21］認為TG水平顯著增加。潘程宇［22］發現HP與炎性息肉、腺瘤性息肉患者血脂水平并無顯著差異，這與武良琴等［23］的研究結果并不相同。然而，這幾項研究樣本量偏少，可能造成了研究結果的差異。一項近期發表的Meta分析［24］共納入23項研究，包含2 063例CSL患者和63 909名健康對照者，其中CSL主要是由HP構成，并且大多數受試者來自亞洲，結果顯示CSL組HDL-C水平明顯低于對照組（WMD=-0.122 mmol/L，95%CI=-0.170～-0.073 mmol/L）；CSL組血清TC、LDL-C、TG水平顯著高于對照組，WMD分別為0.180 mmol/L（95%CI=0.061～0.299 mmol/L），0.155 mmol/L（95%CI=0.038～0.273 mmol/L）和0.241 mmol/L（95%CI=0.181～0.302 mmol/L）。然而，多種混雜因素以及發表偏倚造成了顯著異質性，降低了該研究的可信度。

總之，上述多數研究提示血脂水平與CSL之間存在一定的相關性，然而此結果并未達成統一。這可能是由于影響血脂水平以及CSL發生的因素很多，并且這些因素間還可能相互影響，因而消除混雜因素的干擾才能得到更為真實的結論；另外目前多數學者將HP歸類于非腺瘤性息肉進行研究，息肉歸類不同以及對照組選擇不同也造成了研究結果的不一致，因此后續的研究需要依照更為統一和科學的分類。此外，現階段對SSL、TSA單獨的研究以及CSL不同類型間血脂水平的差異探討仍然較少，因此，相關研究需要明確CSL的不同病理類型，以便對每種病理類型進行更深入的研究。

2 血脂與CRC的相關性研究

關于血脂水平與CRC的關系，目前已有的研究結論爭議較多，較為復雜。一些病例對照研究和橫斷面研究顯示血脂水平的降低與CRC的發展呈正相關。早年的研究結果顯示TG和TC水平升高能降低CRC風險，分別為OR=0.3（95%CI=0.1～0.8）、OR=0.2（95%CI=0.1～0.6）［25］。董大慶等［26］的研究提示，CRC患者TC、LDL-C水平均低于正常人，TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較正常人低，但無統計學意義。近年何爽［27］的研究也表明，CRC患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平與正常人相比均明顯降低。盡管如此，目前仍不能認為血脂水平升高是CRC的保護因素。血脂受多種因素影響，反映機體代謝狀況，晚期CRC患者營養不良和代謝異常，易引起血脂水平消耗性降低，從而干擾觀察結果；另外還有一項早年的Meta分析包括33項研究，其中僅有4項隊列研究，結果提示，血脂水平并不影響CRC的發生［28］。近年周璀等［29］的研究也有相同結果。

考慮到CRC的發展需數十年，并且血脂異常對癌癥發生、演變的作用也是長期、慢性的，因此患癌癥時的血脂水平并不能真實反映與CRC的關系。目前，越來越多的學者嘗試通過前瞻性研究探討其中的關聯。一項對前瞻性研究進行劑量-反應Meta分析［30］表明，血脂異常特別是血清TG和TC水平升高，增加CRC風險，而HDL-C水平升高可能降低CRC風險。與上述研究相比，2022年發表的Meta分析共納入24項前瞻性研究，擁有更大的樣本量，更低的偏倚風險，也得出了一致的結果［31］。近期，一項平均隨訪時間8.2年的大樣本前瞻性隊列研究，顯示了相似的研究結果，CRC與TG呈正相關，與HDL-C呈負相關，與TC、LDL-C無相關性［32］。此外有研究提出血脂水平還可能影響CRC發生的位置，FANG等［33］研究顯示，血清TG升高與盲腸和橫結腸的癌癥風險增加有關；而載脂蛋白A（ApoA）升高與結腸肝曲癌的低風險有關。目前，關于血脂水平影響CRC部位的研究仍然較少，后續有待研究論證。

然而仍有部分研究并不支持二者之間的關聯，兩項孟德爾隨機化研究［34-35］認為血脂水平與CRC的風險無任何關聯，表明終身血脂異常很可能與結直腸腫瘤無關；另一項近年的利用英國生物庫進行的大樣本前瞻性隊列研究，排除了其他已確定和可疑的風險因素，調整了如BMI和腰圍潛在的混雜因素后顯示，沒有一項血脂指標與CRC的風險相關［33］。該研究認為腹型肥胖引起的胰島素抵抗，而不是血脂水平，似乎能更好解釋與CRC關聯。

盡管現有的研究結論大相徑庭，但是多數研究仍提示血脂異常會影響CRC的發生，可能是以下原因造成了研究結果的差異。（1）CRC影響機體代謝：超過80%的CRC患者首次確診時已發展到中晚期。在CRC晚期，由于癌細胞的增殖、與正常細胞競爭，對營養的快速消耗，影響代謝變化，故呈現出血脂低水平。有研究顯示CRC患者術前TC水平顯著低于健康者，且分期越晚，TC降低越明顯，而術后TC水平升高［36］，提示腫瘤切除后血清TC消耗較前減少。然而，又有研究顯示CRC的Ⅲ～Ⅳ期患者TG、TC水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者［27］，推測可能是腫瘤細胞對膽固醇需要增加，引起外源性吸收TG增加和內源性TC合成的增加，以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）在CRC晚期升高，降低了脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，使TC難于向組織轉化，導致血清TC水平增高。總之，CRC對機體代謝有影響，但對血脂的影響并不十分明確，并且CRC分期不同影響也不同。因此采用病例對照研究和橫截面研究并不能真實反映血脂水平與CRC的關聯甚至是因果關系，此外多數研究并未明確研究對象的癌癥分期，不同分期的比例不同，將會造成較大的誤差。（2）混雜因素：各項研究中對潛在混雜因素的討論與消除程度不盡相同，如吸煙、飲酒、體育活動、飲食習慣、用藥史、家族史和合并癥，這些不僅影響CRC的發病，還影響血脂水平。例如，使用降脂藥物（如他汀類藥物）和小劑量阿司匹林被認為與CRC的化學預防作用有關［37-38］，這可能干擾血脂異常與CRC風險之間的關聯。此外，將腹型肥胖與血脂水平完全拆分開來，會極大程度地削減血脂所發揮的作用，因為高脂血癥不僅是肥胖的一種表現形式，還是導致肥胖的危險因素，往往長期的高脂血癥會引起腹型肥胖進而可能影響CRC的發展。（3）研究對象：上述各研究包含了不同地區人群，其在CRC的病因和致病機制上可能存在種族差異，另外飲食結構、生活方式不同也會影響研究結果。因此后續需選取有代表性的研究對象進一步開展前瞻性研究，并且明確早期CRC的發生為事件終點，盡可能減少癌癥對血脂水平的影響，此外還需適宜探討并消除混雜因素，才能得到更為科學合理的結論。

3 血脂異常影響結直腸腫瘤發生、發展的機制

血脂影響結直腸腫瘤的機制十分復雜，目前并不明確，可能有以下方式。

3.1 胰島素抵抗

血脂異常與高胰島素血癥和胰島素抵抗相關，TG水平升高及HDL-C水平下降是胰島素抵抗的危險因素［39］。當血漿TG水平升高時，LPL被激活，可將TG水解為游離脂肪酸（FFA），高水平的FFA或脂質代謝產物被轉運并沉積在脂肪和肌肉組織中，久而久之誘導胰島素抵抗［40］。胰島素抵抗和高胰島素血癥使游離胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平升高，并通過抑制IGF結合蛋白，而增加IGF-1對IGF-1受體的結合［41］。IGF-1與受體結合，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）、核轉錄因子κB（NF-κB）等轉錄因子的激活而影響相關的基因轉錄，進而激活環氧合酶2（COX-2）并影響前列腺素的合成［42］，前列腺素E2（PGE2）導致Wnt/β-catenin信號通路激活［43］，發揮抗細胞凋亡和促進細胞增殖作用。這可能是TSA惡性變的一種機制［44］，并且還和SSL有關，阿司匹林的攝入可能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路從而降低患SSL的風險［45］。IGF-1是一種有效的生長調節劑，還可通過激活Ras/MAPK介導促細胞增殖，并通過Akt/mTOR通路刺激腫瘤的進展［46］。研究表明，高胰島素血癥、高IGF-1和低IGF結合蛋白1水平增加了CRC的風險，并且可能在促進“鋸齒狀途徑”中發揮潛在作用［13］。近年有觀點指出IGF-1通過調節結直腸細胞中的自噬作用促進腫瘤的發生［47］。因而，血脂異常時應警惕高胰島素血癥和胰島素抵抗的發生，早期干預，避免造成嚴重后果。

3.2 炎性因子

血脂異常可誘導炎性因子如白介素（IL）-6和TNF-α的產生，減少抗炎因子如IL-10的分泌［48］。炎癥與DNA損傷在結直腸腫瘤發生、發展過程中發揮重要作用［49］。當腸道炎性刺激持續存在，將導致黏膜上皮損傷，破壞保護黏液層和黏膜上皮，從而打破了腸道損傷和修復之間的平衡，這些變化營造了一個有利于腫瘤細胞形成的環境；研究顯示C反應蛋白是一種響應IL-6刺激而釋放的敏感炎性蛋白，可以預測CRC的發生［50］，這提示長期炎癥在CRC發生中發揮作用。另外高水平TC通過上調促炎因子干擾素γ（IFN-γ）的水平，破壞緊密連接蛋白1（ZO-1），增加腸黏膜的通透性并產生炎癥反應［51］，慢性炎癥可進一步影響正常的TC轉運并刺激代償性變化，如合成LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），導致腸道細胞內TG的累積［52］，又能造成脂毒性損傷，引發腸黏膜的異型增生。長期黏膜炎癥造成的損傷和修復，累積的基因突變展現出持續異常增殖能力和異質性的趨勢，最終演變成腫瘤。

3.3 氧化應激

血脂異常還可能誘導活性氧自由基的產生并導致機體氧化應激損傷，高水平的TG、LDL-C可能是細胞內氧化應激增加的原因之一［20］，這可能會破壞DNA并通過調節基因表達、突變和染色體重排影響致癌相關基因異常表達，導致細胞周期失控和腫瘤發生。如BRAF原癌基因突變，激活MAPK通路以及CpG島的甲基化，誘導微衛星不穩定性（MSI）可能是SSL、TSA癌變的分子機制［14］。另有研究表明，HDL-C的抗氧化作用［53］能防御過氧化氫（H2O2）、羥基自由基等氧自由基產生的各種酶類與非酶類產物，而減輕結直腸黏膜氧化應激的損傷。總之，血脂異常伴隨著氧化應激的發生，誘導致癌基因的表達，參與結直腸腫瘤的發生、發展。

3.4 高脂飲食

高脂飲食增強了腸道炎癥，可能是由于腸道菌群失調導致代謝內毒素血癥所致。脂多糖（LPS）作為內毒素的主要成分，是腸道菌群革蘭氏陰性菌細胞壁的組成成分。長期高脂膳食，膽汁分泌增加引起腸道菌群失調，導致腸黏膜通透性改變［48］，進而產生炎性因子及LPS移位增加。血液中LPS升高且長時間保持在一個較高的水平，引起餐后內毒素血癥和激活Toll樣受體4的炎癥通路［54］，進而加速黏膜上皮損傷，形成惡性循環，刺激黏膜上皮異型增生。高脂飲食還可通過增加膽汁酸分泌，導致腸道次級膽汁酸蓄積，從而刺激結直腸上皮細胞增殖，促進結直腸腫瘤的發生；其次高脂飲食可促進大量TC的合成，TC蓄積可導致腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移并且增強對腫瘤微環境的適應能力，從而促進腫瘤的發生、發展［55］。另外高脂飲食可以激活腸黏膜干細胞和祖細胞，并通過PPARδ依賴性方式增強腸上皮細胞自我更新能力［56］。因此，提倡培養健康飲食習慣十分重要，低脂高纖維飲食、多食含益生菌食物，不僅能維持腸道菌群穩態，而且對結直腸腫瘤有一定的預防作用。

3.5 免疫抑制

脂質動態平衡可維持正常的免疫功能，持續脂毒性對免疫細胞有免疫抑制作用。樹突狀細胞對外源性脂質的吸收增加可導致脂滴的蓄積，從而損害對腫瘤細胞的抗原呈遞作用［57］；不飽和脂肪酸可以誘導巨噬細胞向免疫抑制性M2型巨噬細胞的表型轉變［58］；高脂飲食可導致潘氏細胞功能障礙，抑制固有免疫［59］；另外TC積累選擇性地抑制了自然殺傷T（NKT）細胞介導的抗腫瘤免疫監視［60］，抑制適應性免疫的免疫激活。有研究稱，高TC的腫瘤微環境通過使CD8+T淋巴細胞高表達免疫檢查點，如程序性死亡受體1（PD-1）、T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）等的抑制性受體，導致CD8+T淋巴細胞效應功能的進行性喪失，最終使CD8+T淋巴細胞耗竭［61］。目前，臨床上靶向針對PD-1、TIM-3的抗體顯著改善了多種癌癥的預后。最近還有觀點認為，腸道菌群失調后，可能導致某些特定細菌通過腫瘤免疫抑制促進“鋸齒狀途徑”的演進［62］。總之，長期脂質刺激對免疫細胞具有免疫抑制作用，導致固有免疫和適應性免疫系統失調，無法執行針對癌細胞的免疫監視和免疫清除，這為腫瘤發生、發展及遠處轉移提供了機會。

4 結語

血脂異常參與結直腸腫瘤的發生、發展，并且不同脂質成分發揮的作用不同。醫生在臨床診療過程中應提高對血脂水平的重視程度，利用血脂水平測量的簡便性幫助患者更好地控制血脂，警惕血脂異常所致的結直腸腫瘤高危人群；在對結直腸腫瘤的篩查和監測做出臨床決策時，血脂異常可能是一個需要考慮的風險因素。同時，這還對居民培養健康的生活習慣提出了要求，如低脂高纖維素飲食、多食用含益生菌的食物、加強運動鍛煉，可預防腸道腫瘤的發生。由于我國醫療資源分配不均，盡管結腸鏡檢查是診斷腸道腫瘤的金標準，然而難以用于所有人的普查。所以因果關系的證據將促進將來確定血脂相關指標用于界定出患病高危人群，有針對性地進行結腸鏡檢查及健康宣教，能明顯提升篩查效率，優化我國醫療資源配置。以血脂為代表的脂質代謝在結直腸腫瘤發生中的作用機制還需要更多的研究來探討。未來需要高質量、大規模、多中心的前瞻性研究來證實血脂異常在結直腸腫瘤風險中的作用。

作者貢獻：冉東升、逯艷艷負責文章選題和構思、文獻檢索、數據資料整理；冉東升負責論文撰寫；逯艷艷、辛春玲進行文章修訂；馬穎才負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

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