腹膜透析相關性腹膜炎的致病菌及藥敏試驗分析*

劉 靜,高玉偉,王興華,胡秀紅,崔紅蕊,徐保振,楊洪娟,王 濤

河北醫科大學第一醫院腎內科,河北石家莊 050030

2023年2月WANG等[1]研究表明,2009-2010年我國慢性腎臟病(CKD)患病率為10.8%,2018-2019年CKD患病率為8.2%,農村和城市地區CKD患病率分別為8.6%和7.9%;成人CKD患者達8 200萬人,其中CKD 4～5期患病率達1.8%[2]。雖然CKD患病率較10年前有所下降,但每年約有2%的患者進入終末期腎臟病(ESKD),大多數ESKD患者需接受腎臟替代治療,包括血液透析(HD)和腹膜透析(PD)。與HD比較,PD能夠緩慢、持續地清除患者體內過多的液體和毒素,可降低血流動力學不穩定的風險,延緩殘余腎的功能,還可降低肝炎、梅毒、艾滋病等傳染病發生風險。近年來,接受PD治療的患者日益增加,據中國研究數據服務平臺統計,2021年我國PD患者數已超過12.6萬例,新增患者數達23 699例[3]。腹膜透析相關性腹膜炎(PDAP)是PD患者最常見的嚴重并發癥,不僅可增加患者痛苦,還是導致患者PD技術失敗、永久性轉HD及死亡的重要原因之一,防治PDAP對降低發病率和病死率至關重要。國際腹膜透析協會(ISPD)于2022年發布了新版腹膜炎防治指南[4],腹膜炎的發生風險每年不超過0.40次,單位時間內無腹膜炎的患者百分比應>80%,國內大型PD中心的腹膜炎發生率為0.175～0.198次/患者年[5],《中國腹膜透析管理現狀白皮書》[2]指出,仍有近1/4的醫院沒有掌握腹膜炎并發癥的治療及處理方法,亟待進一步提高。本研究對本院2017年1月至2023年2月發生PDAP的69例患者的臨床資料進行回顧性分析,探討其致病菌及預后轉歸情況,以期為后續防治PDAP提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2017年1月至2023年2月本院收治的69例PDAP患者的臨床資料,其中男44例(63.77%),女25例(36.23%);平均年齡(51.67±23.65)歲;原發病:慢性腎小球腎炎22例(31.88%),糖尿病腎病13例(18.84%),高血壓18例(26.09%),多囊腎5例(7.25%),其他11例(15.94%)。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準(S00203)。參照文獻[4]中PDAP定義,PDAP應至少符合以下條件中的2項:(1)患者腹痛和(或)PD透出液渾濁;(2)透出液(留腹時間>2 h)白細胞計數(WBC)>100×106/L,多個核細胞比例>50%;(3)透出液微生物培養陽性。

1.2方法

1.2.1治療方法 當患者告知有腹膜炎相關癥狀時,如透出液渾濁、腹痛或發熱則收集患者透出液,對透出液進行細胞計數、鑒別、革蘭染色和微生物培養。PDAP確診后應立即予以經驗性抗感染治療[本院初始治療方案為第1代頭孢菌素(頭孢唑啉1 g/d)+第3代頭孢菌素(頭孢他啶1 g/d),覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌,夜間留腹8～12 h,一旦知曉抗菌藥物治療結果和敏感性,及時調整抗菌藥物治療方案,抗菌藥物療程為2～3周]。

1.2.2細菌培養及藥敏試驗 對疑似感染患者入院時采用無菌技術用一次性注射器抽取透出液標本(留腹時間>2 h)5～10 mL接種于BACT/ALERT?培養瓶,透出液標本采用法國生物梅里埃BacTALERT+3D血培養儀、VITEK 2 Compact全自動微生物分析儀進行細菌鑒定,K-B紙片法進行細菌藥敏試驗。

1.3腹膜炎相關定義 治愈定義為抗菌藥物足療程治療后腹膜炎癥狀完全緩解,透出液WBC<100×106/L,透出液微生物培養陰性。其中經抗菌藥物治療5 d內腹膜炎癥狀緩解,透出液WBC<100×106/L,定義為早期緩解。治療失敗包括拔管HD過渡、拔管轉永久HD及腹膜炎相關死亡。拔管HD過渡定義為因難治性腹膜炎拔管后經臨時HD過渡,后重新置管并成功規律PD;拔管轉永久HD定義為因難治性腹膜炎拔管后轉永久HD;腹膜炎相關死亡定義為患者因活動性腹膜炎死亡或因腹膜炎住院期間死亡或在腹膜炎發生4周內出現的死亡[1]。

1.4統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析處理。計數資料以例數或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1PDAP患者病原菌分布情況 對69例患者PD透出液進行培養,共培養出病原菌43例,陽性率為62.32%,43例病原菌中革蘭陽性菌23例(53.49%),革蘭陰性菌17例(39.53%),真菌3例(6.98%)。革蘭陽性菌以表皮葡萄球菌(10例)為主,其次為金黃色葡萄球菌(4例)及溶血性葡萄球菌(3例);革蘭陰性菌以大腸埃希菌(7例)為主,其次為銅綠假單胞菌(3例),肺炎克雷伯菌(3例);真菌3例中白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑念珠菌各1例。見圖1。

注:A為大腸埃希菌;B為銅綠假單胞菌;C為肺炎克雷伯菌;D為鮑曼不動桿菌;E為枯草芽孢桿菌;F為嗜麥芽窄食單胞菌;G為表皮葡萄球菌;H為金黃色葡萄球菌;I為溶血葡萄球菌;J為唾液鏈球菌;K為緩癥鏈球菌;L為頭狀葡萄球菌;M為真菌。

2.2PDAP患者病原菌感染原因 43例病原菌感染原因包括腸道感染18例(41.86%),換液操作不規范11例(25.58%),呼吸道感染8例(18.60%),原因不明6例(13.95%)。

2.3藥敏試驗結果 革蘭陽性菌對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素、替考拉寧、莫西沙星均敏感,對克林霉素(52.17%)、紅霉素(56.52%)、阿莫西林/克拉維酸(60.87%)、青霉素G(78.26%)耐藥;革蘭陰性菌對美羅培南、亞胺培南、黏菌素均敏感,對阿莫西林/克拉維酸(47.06%)、頭孢呋辛(47.06%)、頭孢唑啉(52.94%)、氨芐西林(82.35%)耐藥。見表1、2。真菌對氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈均敏感。

表1 23株革蘭陽性菌藥敏試驗結果[n(%)]

表2 17株革蘭陰性菌藥敏試驗結果[n(%)]

2.4PDAP患者預后情況 69例PDAP患者共治愈53例(76.81%),退出14例(20.29%),死亡2例(2.90%),退出患者均拔管轉HD。革蘭陽性菌PDAP患者治愈率明顯高于真菌性PDAP,差異有統計學意義(P<0.05);革蘭陽性菌PDAP患者治愈率與革蘭陰性菌和培養陰性PDAP患者比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。真菌性PDAP患者退出率明顯高于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及培養陰性的PDAP患者,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同致病菌引起的PDAP轉歸比較[n(%)]

3 討 論

PDAP是PD最常見的并發癥之一,是導致PD技術失敗、死亡的重要原因之一,目前多項研究提示,PDAP的致病菌以革蘭陽性菌為主[6-9],與本研究結果一致,但近年來革蘭陰性菌感染率有所上升[10]。劉美君等[11]通過對814例PDAP的多中心回顧性研究顯示,近3年來混合菌感染在整體PDAP中的占比較以往升高,合并糖尿病、混合真菌感染或混合銅綠假單胞菌感染是混合菌PDAP治療失敗的獨立危險因素,表明在抗菌藥物耐藥背景下PDAP的臨床特點及治療策略更加復雜。

本研究匯總2017年1月至2023年2月本院69例PDAP患者的病歷資料,總體PDAP發生率低于ISPD規定的0.4次/年,細菌培養陽性率為62.32%,低于2022年ISPD要求的80.00%[12],可能與患者居家自行購買抗菌藥物有關,導致細菌培養陽性率低于ISPD的要求。本院導致PDAP最常見的致病菌為革蘭陽性菌,占53.49%,以表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及溶血性葡萄球菌為主,葡萄球菌屬占比較高,主要以凝固酶陰性葡萄球菌為主,與HARMANJEET等[13]研究結果一致。葡萄球菌主要存在于皮膚、黏膜表面,通過接觸污染,感染途徑包括換液操作不戴口罩(或)不洗手、居家環境不合格、換液操作依從性差、聚維酮碘帽重復使用、PD液包裝破損、連接管路破損等,加強患者無菌培訓可降低PDAP發生率,培訓內容包括了解PD基礎知識、正確手衛生、無菌換液操作流程、導管出口處的護理、正確識別導管出口處和隧道感染等[14]。有學者指出,對年齡<55歲、教育程度低和PD時間<18個月或>36個月的PD患者進行操作再培訓可有效降低PDAP發生率[15]。

本研究中革蘭陰性菌占39.53%,以大腸埃希菌為主,主要與胃腸炎、嚴重便秘等有關,與HSU等[16]研究結果一致。督促患者糾正不良生活習慣、避免不潔飲食、糾正便秘、加強營養、避免濫用抗菌藥物等意義重大;近年來,革蘭陰性菌所致腹膜炎呈上升趨勢(15.0%～47.8%)[17-18],革蘭陰性菌腹膜炎所致的透析管拔管率(40.4%)和住院率(62.9%)明顯高于革蘭陽性菌腹膜炎的19.6%和41.2%,4周內病死率明顯增高,分別為21.3%、9.8%[19],應予以高度重視。在革蘭陰性菌中鮑曼不動桿菌腹膜炎在PD患者中報道也越來越多,占PDAP總數的2.3%～10.7%[20],原因包括高齡、貧血、低蛋白血癥、低鉀血癥、糖尿病等[21]。隨著抗菌藥物使用日趨頻繁,多重耐藥菌和廣泛耐藥菌比例也明顯增加,多重耐藥鮑曼不動桿菌感染率也日益增加,給PDAP的治療帶來困難。田秀娟等[22]通過回顧性分析本院10例鮑曼不動桿菌PDAP患者的臨床資料發現,鮑曼不動桿菌PDAP多由導管連接系統機械障礙或腸源性感染所致,通過無菌規范操作、隨訪和積極有效的抗感染治療可降低PD患者鮑曼不動桿菌腹膜炎發生率和病死率。本研究回顧性分析本院鮑曼不動桿菌感染2例患者的臨床資料均為糖尿病腎病患者,存在嚴重低蛋白血癥、貧血、營養不良,并發癥較多,發病時劇烈腹痛,透出液明顯渾濁,絮狀物增多,對抗菌藥物治療反應性差,治療療程長,平均3周左右,最終1例拔管,1例死亡。鮑曼不動桿菌腹膜炎患者癥狀嚴重,治療療程長,拔管率及病死率高,一旦確診應積極使用碳青霉烯類或第3代頭孢菌素類抗菌藥物進行抗感染治療[23],療效不佳者應盡早拔管。

真菌性腹膜炎相對少見,病死率較高,且治療方法相對有限,存在更高的死亡風險及更低的治愈率[24],文獻[25]報道其發病率為3%～6%,病死率高達20%～30%。2022年ISPD指南推薦在抗菌藥物治療期間使用口服制霉菌素(50萬單位,4次/天)或氟康唑(200 mg,每48小時1次)以預防真菌性腹膜炎[4]。低鉀血癥[26]、低蛋白血癥[27]、腸道功能紊亂、腸道菌群失調、腸道微生物跨壁轉移[28]是真菌性腹膜炎的危險因素;導管拔除聯合抗真菌治療是真菌性腹膜炎的基礎治療,早期拔除導管可有效改善生存率[29]。有研究提示,在通過革蘭染色或培養發現真菌后應立即拔管,不鼓勵長期使用抗真菌藥物治療后再評估是否拔管[30]。拔管后持續應用抗真菌藥物治療10 d至2周,等待腹膜癥狀完全消退后至少2周才能嘗試重新置管[31]。本院3例真菌性腹膜炎患者均有抗菌藥物使用史,確診后拔管轉HD,并給予抗真菌藥物治療2～3周,預后良好。有研究表明,在PD患者接受抗菌藥物治療的同時加用制霉菌素或氟康唑治療,有助于降低真菌性腹膜炎發生率[6]。

有研究表明,低蛋白血癥、維生素D不足、抑郁、連接方式、低鉀血癥、抗菌藥物使用時間長、操作不當、出口定植和感染、暴露于寵物等是發生腹膜炎可干預的危險因素[32]。PD患者一旦發生PDAP,應盡早開始經驗性抗感染治療,2022年ISPD指南[4]建議:(1)采集到微生物標本后應盡快開展經驗性抗感染治療;(2)抗菌藥物的選擇應根據醫療機構的實際情況,且覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌;(3)革蘭陽性菌感染使用第1代頭孢菌素或萬古霉素治療,革蘭陰性菌感染使用第3代頭孢菌素或氨基糖苷類抗菌藥物治療;(4)頭孢吡肟單藥治療可能是一種可接受的經驗性抗菌藥物治療方案。本院近5年的初始治療方案為第1代頭孢菌素(頭孢唑啉1 g/d)+第3代頭孢菌素(頭孢他啶1 g/d),覆蓋革蘭陽性和革蘭陰性菌,夜間留腹8～12 h。本研究藥敏試驗結果顯示,革蘭陽性菌對頭孢唑啉的耐藥率達30.43%,對克林霉素(52.17%)、紅霉素(56.52%)、阿莫西林/克拉維酸(60.87%)、青霉素G(78.26%)均耐藥;對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、替加環素、莫西沙星均高度敏感,提示本院頭孢唑啉已不適合作為治療革蘭陽性菌感染的經驗性用藥,推薦將萬古霉素作為本院革蘭陽性菌腹膜炎的經驗性用藥,但需注意導致耐萬古霉素腸球菌的風險。HSU等[16]通過一項前瞻性5年隊列研究共分離出254種微生物,其中革蘭陽性菌最常見(40.8%),其次是革蘭陰性菌(36.0%,大腸埃希菌是最常見的革蘭陰性菌),真菌占1.9%,分枝桿菌占1.6%。有效的標準化多學科透析前教育可延長PD患者腹膜炎第一次發作時間,降低腹膜炎發生率,與患者年齡、性別、合并糖尿病、合并高血壓、教育狀況和PD模式無關,減少腹膜炎的發生和隨后的死亡。林建雄等[33]指出,應用持續質量改進能有效降低PD第1年革蘭陽性菌腹膜炎發生率,對患者進行規范的培訓考核、嚴密的隨訪監督和再教育非常重要。正規操作及保持環境衛生是減少腹膜炎發生的重要環節。

綜上所述,PDAP是PD嚴重的并發癥之一,與患者病死率相關,近年來,由于抗菌藥物的廣泛應用,導致耐藥菌株逐年增加,細菌譜不斷發生變化。為降低PDAP的發生率,需進一步提高PDAP的診斷和治療能力,加強健康宣教,完善隨訪、再培訓機制,根據細菌培養及藥敏試驗結果選擇敏感、有效的抗菌藥物,遵從但不盲從ISPD指南,定期評估醫院致病菌譜及初始治療方案,盡可能減少耐藥菌株產生。