洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合α-干擾素治療新型冠狀病毒感染的療效及對免疫功能的影響*

倪 薪,王 茜,曲英杰,倪 茗

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,黑龍江牡丹江 157000;2.牡丹江市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科,黑龍江牡丹江 157000

目前對于新型冠狀病毒引發(fā)的以呼吸系統(tǒng)疾病為主要表現(xiàn)的新型冠狀病毒感染以對癥支持治療為主,仍然沒有有效的特異性治療藥物及疫苗[1]。根據(jù)以往治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒感染的經(jīng)驗及相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究推測,洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)可能對治療新型冠狀病毒感染具有一定的療效[2]。α-干擾素(INF-α)是一種非特異抗病毒治療藥物,具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,其霧化吸入對新型冠狀病毒感染有一定的治療作用[3]。目前LPV/r聯(lián)合INF-α治療新型冠狀病毒感染是否可以提升療效尚未明確,尤其是關(guān)于聯(lián)合用藥的安全性尚缺乏大樣本對照研究結(jié)果,因此,評價LPV/r聯(lián)合INF-α治療新型冠狀病毒感染的療效及安全性具有較大意義。本研究采用多中心回顧性分析2020年1月28日至6月17日確診的新型冠狀病毒感染患者臨床資料,觀察新型冠狀病毒感染患者單用LPV/r、INF-α霧化吸入,以及LPV/r與INF-α聯(lián)合治療后的療效,并對藥物不良反應(yīng)(ADR)開展主動監(jiān)測,為制訂新型冠狀病毒感染抗病毒治療方案提供依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用多中心回顧性分析2020年1月28日至6月17日在湖北孝感應(yīng)城中醫(yī)院、綏河市人民醫(yī)院、牡丹江康安醫(yī)院、牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院確診并經(jīng)治療順利出院的270例新型冠狀病毒感染患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《新型冠狀病毒感染重癥診療方案(試行第四版)》[4]中的新型冠狀病毒感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),如新型冠狀病毒檢測陽性;具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀;影像學(xué)檢查可見肺炎表現(xiàn)。(2)年齡≥18歲。(3)臨床資料完整。治愈出院標(biāo)準(zhǔn):(1)體溫恢復(fù)正常3 d以上;(2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn);(3)肺部影像學(xué)檢查顯示急性滲出性病變明顯改善;(4)連續(xù)2次痰液、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)哺乳期或妊娠期女性;(2)使用其他如阿比朵爾、磷酸氯喹、羥氯喹等抗病毒藥物的患者;(3)未能按規(guī)定堅持用藥10 d的患者;(4)合并惡性腫瘤患者;(5)心、肝、腎功能不全患者;(6)對治療藥物存在禁忌證的患者或嚴(yán)重過敏體質(zhì)患者;(7)治療前應(yīng)用其他藥物治療者;(8)合并胃腸道疾病患者。根據(jù)治療藥物不同將270例患者分為LPV/r組、INF-α組和聯(lián)合組,每組各90例。3組患者性別、年齡等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(202063)。

表1 3組患者一般資料比較(n或

1.2治療方法 根據(jù)病情并依據(jù)《新型冠狀病毒感染重癥診療方案(試行第四版)》[4]對患者進(jìn)行基礎(chǔ)治療(如呼吸支持、抗菌消炎、維持內(nèi)環(huán)境平衡等)。在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,給予LPV/r組患者洛匹那韋/利托那韋(商品名:克力芝;廠家:艾伯維生素制藥公司;批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20931306;規(guī)格:20 mg/50 mg)2片/次,2次/天,口服治療,連用7 d;在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,給予INF-α組患者INF-α(商品名:賽若金;廠家:深圳科興生物工程有限公司;批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S1096005;規(guī)格:每支60 μg)霧化吸入治療,成人每次500萬U或相當(dāng)劑量,以滅菌注射用水2 mL進(jìn)行稀釋,2次/天,連用7 d;在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予聯(lián)合組患者LPV/r和INF-α治療,用法同上。

1.3療效評價 (1)臨床癥狀好轉(zhuǎn):①患者治療前后發(fā)熱、咳嗽、咽痛、食欲不振、乏力等各種癥狀。②治療后退熱時間、呼吸道癥狀緩解時間,其中退熱時間為入院時患者發(fā)熱(體溫≥37.3 ℃),經(jīng)治療后體溫恢復(fù)正常(<37.3 ℃)的時間;呼吸道癥狀緩解時間為入院時患者伴有呼吸道癥狀(咳嗽、咽痛等),經(jīng)治療后癥狀明顯減輕所用的時間。(2)核酸轉(zhuǎn)陰時間:患者入院時核酸檢測為陽性,經(jīng)治療后連續(xù)2次咽拭子標(biāo)本核酸檢測為陰性判斷為轉(zhuǎn)陰,且連續(xù)2次核酸檢測的時間應(yīng)間隔≥24 h。轉(zhuǎn)陰時間定義為治療開始至連續(xù)2次轉(zhuǎn)陰中的第一次轉(zhuǎn)陰時間。(3)肺部影像學(xué)檢查:收集所有患者治療前后肺部CT檢查結(jié)果,判斷急性滲出性病變改善情況。(4)免疫功能:收集所有患者治療前后淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù),采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測。

1.4ADR主動監(jiān)測 由臨床藥師及ADR監(jiān)測員應(yīng)用諾氏評估量表[5]對所有患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評價,該量表包括10個問題,將藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系劃分為確定(≥9分)、很有可能(5～8分)、可能(1～4分)、可疑(≤0分),若意見不一致則協(xié)商解決,不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、呼吸道感染、食欲不振、嘔吐等;此外,肝功能異常監(jiān)測:治療前肝功能正常,并排除與肝功能損傷相關(guān)的合并癥,用藥后出現(xiàn)肝功能任意一項高于正常值上限則視為肝功能異常。

2 結(jié) 果

2.13組患者臨床治療效果相關(guān)指標(biāo)比較 INF-α組患者退熱時間、呼吸道癥狀緩解時間、核酸轉(zhuǎn)陰時間、肺部影像學(xué)檢查改善率與LPV/r組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與LPV/r組和INF-α組比較,聯(lián)合組患者退熱時間、呼吸道癥狀緩解時間、核酸轉(zhuǎn)陰時間均縮短,肺部影像學(xué)檢查改善率升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者臨床治療效果相關(guān)指標(biāo)比較或n(%)]

2.23組患者治療前后淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)比較 3組患者治療前淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);3組患者治療后淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)均高于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與LPV/r組和INF-α組比較,聯(lián)合組患者淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)均升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)比較

2.33組患者肝功能異常主動檢測結(jié)果比較 經(jīng)臨床藥師結(jié)合患者個體情況綜合評估,LPV/r組、INF-α組和聯(lián)合組患者由藥物所致肝功能異常分別有18、10、20例,關(guān)聯(lián)性評價為可能的分別有13、9、13例,3組均未發(fā)生3級以上的肝功能異常,LPV/r組、聯(lián)合組分別有1例出現(xiàn)3級,其余均為3級以下。3組肝功能異常、關(guān)聯(lián)性評價、嚴(yán)重程度分級及出院轉(zhuǎn)歸比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);聯(lián)合組肝功能異常人數(shù)多于INF-α組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);聯(lián)合組與LPV/r組肝功能異常人數(shù)比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者肝功能異常主動檢測結(jié)果比較(n)

2.43組患者ADR主動檢測結(jié)果比較 經(jīng)臨床藥師結(jié)合患者個體情況綜合評估,LPV/r組、INF-α組和聯(lián)合組ADR總發(fā)生率分別為32.22%(29/90)、12.22%(11/90)、37.78%(34/90),LPV/r組與聯(lián)合組最常見的為累及消化系統(tǒng),主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心和嘔吐,其次為皮疹/瘙癢。停藥或減量后均有所好轉(zhuǎn)。與INF-α組比較,LPV/r組和聯(lián)合組腹瀉、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)總?cè)藬?shù)及ADR總?cè)藬?shù)均較多,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);LPV/r組與聯(lián)合組各項ADR人數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者ADR主動檢測結(jié)果比較(n)

3 討 論

新型冠狀病毒感染疫情自暴發(fā)以來給各國衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重影響。目前國內(nèi)外尚無確切有效的抗病毒藥物及疫苗治療、預(yù)防新型冠狀病毒感染,因此,探尋針對新型冠狀病毒感染的有效藥物對于控制患者病情及治療有較大臨床意義。

有研究表明,LPV/r具有抗人類免疫缺陷病毒(HIV)作用[6],并且在重癥急性呼吸綜合征(SARS)體內(nèi)外均積累了較為充足的研究數(shù)據(jù),具有抗SARS冠狀病毒的作用[7-8]。2019年12月我國湖北省武漢市暴發(fā)新型冠狀病毒感染疫情,該病毒與SARS病毒基因組序列高度同源,因此從既往治療SARS的經(jīng)驗、相關(guān)基礎(chǔ)、臨床研究推測LPV/r對新型冠狀病毒感染可能具有一定的治療作用。疫情早期,一項針對我國湖北省武漢市HIV感染人群的回顧性研究顯示,采用含LPV/r治療方案的HIV感染者(199例)未感染新型冠狀病毒,表明LPV/r可能對預(yù)防或治療新型冠狀病毒感染有一定積極作用[9]。另有研究顯示,LPV/r可能通過抑制新型冠狀病毒感染病毒內(nèi)肽酶C30而起抗病毒作用[10]。INF-α是一種非特異抗病毒治療藥物,具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳頒布的多版新型冠狀病毒感染診療方案均建議試用LPV/r、INF-α等藥物進(jìn)行抗病毒治療,但目前對于LPV/r抗新型冠狀病毒感染療效的判斷均為體外研究試驗推斷及小樣本研究,證據(jù)不甚充足。因此,對LPV/r聯(lián)合INF-α治療新型冠狀病毒感染患者的確切療效及安全性進(jìn)行研究很有必要。本研究采用多中心回顧性分析在湖北孝感應(yīng)城中醫(yī)院、綏河市人民醫(yī)院、牡丹江康安醫(yī)院、牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院確診并經(jīng)治療順利出院的270例新型冠狀病毒感染患者的臨床資料,分析LPV/r聯(lián)合INF-α治療的有效性及安全性。在T淋巴細(xì)胞分類中,CD4+代表T輔助細(xì)胞,而CD8+代表T抑制細(xì)胞和T殺傷細(xì)胞。CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV感染的主要靶細(xì)胞,而其本身又是免疫反應(yīng)的中心細(xì)胞,CD8+T淋巴細(xì)胞是免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞,CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)升高表明機(jī)體免疫功能增強(qiáng)[11]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者治療后淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)均高于LPV/r組和INF-α組,表明患者免疫保護(hù)性細(xì)胞因子增多,聯(lián)合治療更易形成免疫系統(tǒng)清除病原體。在治療有效性方面,LPV/r聯(lián)合INF-α能夠縮短患者核酸轉(zhuǎn)陰時間,提高患者肺部影像學(xué)檢查改善率,由此提示聯(lián)合用藥有助于促進(jìn)患者康復(fù)。

經(jīng)臨床藥師結(jié)合患者個體情況綜合評估,3組肝功能異常、關(guān)聯(lián)性評價、嚴(yán)重程度分級及出院轉(zhuǎn)歸比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);聯(lián)合組肝功能異常人數(shù)多于INF-α組,但與LPV/r組比較無差異,3組均未發(fā)生3級以上的肝功能異常。有研究顯示,新型冠狀病毒感染引起的肝功能損傷多為繼發(fā)性損傷,病毒入侵人體后激活機(jī)體炎癥因子風(fēng)暴,這可能是引起肝功能損傷的主要原因之一[12]。因此,臨床應(yīng)用LPV/r治療時可給予甘草酸等保肝藥物。此外,本研究結(jié)果顯示,LPV/r組、INF-α組和聯(lián)合組ADR總發(fā)生率分別為32.22%、12.22%、37.78%,LPV/r組與聯(lián)合組最常見的為累及消化系統(tǒng),主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心和嘔吐,其次為皮疹/瘙癢。與INF-α組比較,LPV/r組和聯(lián)合組腹瀉、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)總?cè)藬?shù)及ADR總?cè)藬?shù)均較多;LPV/r組與聯(lián)合組各項ADR人數(shù)比較無差異。提示臨床上聯(lián)合LPV/r和INF-α治療新型冠狀病毒感染時應(yīng)注意其對消化系統(tǒng)的損傷,及時給予相應(yīng)措施以減輕不良反應(yīng)。分析原因,新型冠狀病毒感染初期會伴有腹瀉癥狀,因此,臨床上在使用LPV/r治療時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視腹瀉等發(fā)生情況,及時給予蒙脫石散、活菌制劑等對癥治療,必要時停藥處理。

綜上所述,在使用LPV/r的基礎(chǔ)上聯(lián)合INF-α治療新型冠狀病毒感染時,可縮短單一用藥治療時的核酸轉(zhuǎn)陰時間,提高患者肺部影像學(xué)檢查改善率,但與單用INF-α比較,聯(lián)合用藥的ADR人數(shù)有所增加,因此,臨床聯(lián)合用藥時應(yīng)注意其安全性。本研究僅納入了2020年1月28日至6月17日出院的患者,6月17號以后出院及仍在院治療的患者信息并未納入本研究,可能存在偏倚,后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量,收集更多患者數(shù)據(jù)進(jìn)一步深入探討。