兒童腎綜合征出血熱臨床特征及重癥危險因素分析

楊希茹,閆 樂,宋 鶴,王小燕,張玉鳳

西安交通大學附屬兒童醫院感染科,陜西西安 710003

腎綜合征出血熱(HFRS)是由漢坦病毒引起的以嚙齒類動物(最常見為鼠類)為主要傳染源的一種急性自然疫源性疾病。我國每年HFRS發病人數占全球發病總數的90%以上,是全球HFRS危害最嚴重的國家,而西安市處于HFRS長期存在狀態[1]。兒童作為HFRS發病的一類特殊人群,近年來發病率有明顯上升趨勢[2],約占HFRS總發病人數的10%[3]。關于兒童HFRS的研究相對較少,特別是重癥HFRS,且兒童HFRS的臨床癥狀不典型,易發生漏診、誤診。因此,總結分析兒童HFRS的臨床特點、實驗室檢查結果及發生重癥HFRS的危險因素,對指導兒童HFRS尤其是重癥HFRS的早期識別及治療有重要意義。本研究旨在探討兒童HFRS(主要居住在西安市及周邊)的臨床特征、發生重癥HFRS的危險因素等情況,以期積累對HFRS(尤其是重癥)的認識及救治經驗,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年12月在本院感染科住院治療的診斷為HFRS的150例患兒為研究對象。納入標準:根據患兒臨床癥狀、體征及流行病學史,結合實驗室檢查(患兒HFRS血清特異性抗體陽性或病毒RNA均為陽性)進行診斷,診斷標準符合最新《腎綜合征出血熱防治專家共識》[4]。排除標準:(1)HFRS臨床診斷依據不足或HFRS血清學檢查陰性;(2)合并嚴重腎病、肝病、自身免疫性疾病、先天性疾病、遺傳代謝性疾病等。根據HFRS臨床表現分為4型:輕、中、重、危重型。將輕、中型作為輕癥HFRS組(101例);重、危重型作為重癥HFRS組(49例)。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2資料收集方法 通過收集150例HFRS患兒的病歷資料,對其流行病學特點、臨床表現、臨床常見的實驗室檢查指標(白細胞計數、血小板計數、降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶、清蛋白、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、血鈉、血鉀、尿常規)、治療轉歸等進行回顧性分析,其中血小板計數、清蛋白、血鈉、血鉀為最小值,其余均為最大值。

2 結 果

2.1流行病學資料

2.1.1時間分布 2019年1月至2021年12月確診為HFRS的150例患兒每月均有報告,11、12月為發病高峰(78.66%)。見圖1。

圖1 150例HFRS患兒不同月份的發病例數

2.1.2地區分布 對150例HFRS患兒居住地進行統計,起病隸屬西安市的區縣120例(80.00%),隸屬渭南市的區縣9例(6.00%),隸屬咸陽市的區縣7例(4.67%),隸屬商洛市、寶雞市的區縣各4例(2.67%),隸屬延安市的區縣3例(2.00%),隸屬三門峽市陽平鎮、毫州市龍揚鎮及榆林市清澗縣各1例(0.67%)。150例HFRS患兒中來自周邊農村134例(89.33%),來自城區16例(10.67%),其中有2例居住在城區但有明確鄉村旅居史。

2.1.3人口學特征 150例HFRS患兒中男110例,女40例,性別比為2.75∶1.00;其中0～1歲患兒3例(2.00%),>1～3歲患兒8例(5.33%),>3～6歲患兒21例(14.00%),>6～12歲患兒85例(56.67%),>12歲患兒33例(22.00%);年齡最小5月5天,最大17歲,中位年齡9歲11月(6歲8月,11歲7月)。

2.2重癥HFRS組與輕癥HFRS組臨床特征比較 重癥HFRS組住院天數、熱程及顏面、咽和頸胸部皮膚黏膜充血潮紅(三紅)癥狀、皮膚瘀斑發生率均高于輕癥HFRS組,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組性別、年齡、發熱及頭痛、腰痛和眼眶痛(三痛)癥狀、嘔吐及腹痛、腹瀉、抽搐發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 重癥HFRS組與輕癥HFRS組的臨床特征比較[n/n或M(P25,P75)或n(%)]

2.3重癥HFRS組與輕癥HFRS組實驗室檢查指標水平比較 重癥HFRS組白細胞計數、降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶水平,以及尿蛋白和尿紅細胞陽性比例均高于輕癥HFRS組,血小板計數、清蛋白、血鈉、血鉀水平均低于輕癥HFRS組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 重癥HFRS組與輕癥HFRS組實驗室檢查指標水平比較[M(P25,P75)或或n(%)]

2.4發生重癥HFRS的多因素Logistic回歸分析 以是否為重癥HFRS(否=0,是=1)作為因變量,以白細胞計數、降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、血小板計數、清蛋白(均原值輸入)作為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,清蛋白水平降低、肌酸激酶同工酶水平升高是發生重癥HFRS的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 發生重癥HFRS的多因素Logistic回歸分析

2.5清蛋白、肌酸激酶同工酶對重癥HFRS的診斷價值 ROC曲線分析結果顯示,清蛋白、肌酸激酶同工酶最佳截斷值為30.5 g/L、31.5 U/L時,診斷重癥HFRS的曲線下面積分別為0.882、0.767。見表4、圖2。

表4 清蛋白、肌酸激酶同工酶對重癥HFRS的診斷價值

圖2 清蛋白、肌酸激酶同工酶診斷重癥HFRS的ROC曲線

2.6治療及轉歸 所有確診的HFRS患兒均給予內科綜合治療,早期給予抗病毒、中晚期給予對癥治療等。重癥HFRS患兒中有20例行血液透析治療,8例患兒給予有創呼吸機輔助通氣治療,所有患兒無死亡,均治愈出院。

3 討 論

由漢坦病毒感染引起的HFRS可導致全身廣泛性小血管損傷,典型病例的病程分為5期,包括發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期。兒童作為一類特殊人群,近年來在年齡小于15歲的兒童中HFRS的發病率有增加趨勢[5],HFRS臨床表現多不典型,尤其是重癥患者,病程可呈現重疊,容易漏診[6-7]。目前國內外關于兒童感染漢坦病毒后的研究報道很少,診斷和治療經驗多依賴有限的病例報道。

HFRS流行表現出明顯的季節性特征,姬鼠傳播者在11～12月達到了峰值[8]。本研究中150例HFRS患兒11、12月發病例數為118例(78.67%),有明顯季節發病高峰期,符合陜西省關中地區以姬鼠型為主要傳染源的發病特點。150例HFRS患兒發病地區分布主要集中在西安市,占病例報告總數的80.00%,且多來自周邊農村(89.33%),與既往西安市HFRS流行特征分析的結果大致一致[2,9]。在人群分布上,男孩發病人數與女孩發病人數之比為2.75∶1.00,男孩明顯多于女孩,年齡分布在>6～12歲為85例(56.67%),學生比例高,可能與近年來學生病例有活動范圍大、易引起聚集性等特點有關,成為HFRS發病的重點關注人群[1,10]。

本研究的臨床表現多不典型,149例(99.33%)患兒均有非特異性癥狀發熱,大多數患兒出現消化道癥狀(嘔吐及腹痛),具有HFRS特征性“三痛”表現者僅占22.00%,低于高君蘭等[11]報道的37.83%和白晶晶等[12]報道的33.33%,高于馮麗娟等[13]報道的12.50%;特征性“三紅”表現超過半數(61.33%),高于高君蘭等[11]報道的29.72%、白晶晶等[12]報道的20.78%及馮麗娟等[13]報道的16.10%,其余非特異性癥狀如球結膜水腫、皮膚瘀斑、腹瀉、抽搐均不足半數。近年來,兒童HFRS的臨床表現缺乏典型性,可能與病毒變異、人群身體素質提高及兒童歸屬特殊群體有關,具體原因尚待進一步研究。本研究中重癥HFRS組住院天數、熱程及三紅癥狀、皮膚瘀斑發生率均高于輕癥HFRS組,相對于輕癥HFRS患兒,重癥HFRS患兒更容易出現三紅癥狀、皮膚瘀斑,且住院天數及熱程更長。因此,當患兒出現發熱時間長、特征性三紅癥狀、皮膚瘀斑表現時需警惕這些重癥預警指標,早期識別、積極救治。

對于臨床常見的HFRS實驗室檢查指標,本研究結果顯示,重癥HFRS患者白細胞計數、降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶水平,以及尿蛋白和尿紅細胞陽性比例均高于輕癥HFRS組,而血小板計數、清蛋白、血鈉、血鉀水平均低于輕癥HFRS組,差異均有統計學意義(P<0.05),提示這些可作為重癥HFRS的早期預警指標。DU等[14]、JIANG等[15]及謝青等[16]的研究結果均顯示重癥HFRS組患兒血小板計數、清蛋白水平低于輕癥HFRS組,與本研究結果一致。本研究還發現,清蛋白水平降低、肌酸激酶同工酶水平升高是發生重癥HFRS的獨立危險因素(P<0.05),其診斷重癥HFRS的最佳截斷值分別為30.5 g/L、31.5 U/L,在臨床中可作為參考。

漢坦病毒具有泛嗜性特點,感染人體后可在血管內皮細胞、骨髓、肝、脾、肺、腎和淋巴結等組織中增殖,引起血管內皮細胞受損、血管通透性增加,導致白細胞異常釋放和過度增生,在一定程度上白細胞計數可反映機體的炎癥反應程度[15,17]。梁克山等[18]研究發現,漢坦病毒可通過直接攻擊骨髓巨核細胞造成細胞功能障礙進而導致血小板計數減少。而LüTTEKE等[19]研究發現,漢坦病毒感染巨核細胞后,易成為細胞毒性T淋巴細胞攻擊感染的巨核細胞的靶點,從而引起巨核細胞數量減少,導致血小板生成減少。FAN等[20]研究表明,患兒白細胞計數升高和血小板計數降低與HFRS的嚴重程度加重及預后不良有關,可預測病情嚴重程度和危重癥患者生存率。TURCINOV等[21]臨床研究結果顯示,白細胞計數與疾病嚴重程度呈正相關。本研究發現,重癥HFRS組白細胞計數高于輕癥HFRS組,血小板計數低于輕癥HFRS組,差異均有統計學意義(P<0.05)。白細胞及血小板計數可反映HFRS的嚴重程度,但本研究提示它們并不是判斷HFRS病情輕重的獨立影響因素,可能與早期合理并及時診治使多數重癥患者病情好轉、檢測指標并非急性期最高的白細胞計數及最低的血小板計數有關。

HFRS可引起患者全身系統受累,尤其是重癥HFRS對心、肝、腎等重要臟器可有不同程度損害。DU等[14]和謝青等[16]研究表明,清蛋白可影響HFRS的預后,與本研究發現清蛋白是重癥HFRS的獨立影響因素相一致,可能與病情發展為重癥HFRS后引起肝細胞嚴重損傷,導致清蛋白水平降低有關。在兒童HFRS治療過程中需要動態監測肝功能,發現清蛋白水平低時,需警惕病情向重癥發展。腎臟是漢坦病毒侵犯的最主要器官,病情越重,腎臟有效循環血量減少、腎血流量不足,導致腎小球濾過率下降、腎小管損傷甚至腎衰竭。本研究結果顯示,重癥HFRS組尿素氮、肌酐水平均高于輕癥HFRS組,與DU等[14]的觀點一致,且重癥患兒尿蛋白及尿紅細胞陽性比例也高于輕癥患兒。對于腎損害嚴重的HFRS患兒,應及時正確評估病情,早期干預,盡早行持續腎臟替代治療,以提高臨床療效。另外,漢坦病毒也可損傷心臟,心肌受損后可引起心肌酶譜升高,陳亞絨等[22]報道表明,HFRS患者中心肌酶譜高達93.03%異常。另有研究表明,心肌酶譜升高與HFRS的嚴重程度相關[16,23-24]。本研究發現,重癥HFRS組肌酸激酶同工酶水平高于輕癥HFRS組,當肌酸激酶同工酶水平高于31.5 U/L時,有發展為重癥HFRS的可能,在臨床治療中應作為參考。

HFRS作為一種起病急、進展迅速、病情發展危重的傳染病,兒童臨床表現不典型且重癥患兒較多,易被誤診及漏診,早期識別重癥HFRS,對患者救治、預后至關重要。