超聲結合血清Tg、TSH水平對分化型甲狀腺癌術前T分期和N分期的鑒別

張云鶴

（商丘市第四人民醫院 超聲科，河南 商丘 476000 ）

甲狀腺癌是影響居民身體健康的重要疾病之一，流行病學研究顯示［1］，甲狀腺癌發病率約占全身腫瘤總人數的1%～5%。分化型甲狀腺癌（DTC）為主要的病理分型，約占甲狀腺癌的90%以上［2］。DTC 由于早期臨床癥狀不明顯，就診時已處于中晚期，錯過最佳治療時間。術前正確的腫瘤分期判斷對癌癥患者治療方案的選擇和預后評估具有重要的指導作用，因此需及早發現和診斷DTC 并對其分期做出準確評估，以期指導臨床制定合理的干預方案和實施個體化的治療。超聲對軟組織的分辨率良好，不僅可顯示腫瘤的形態和大小，而且能夠評估異常淋巴結，是評估惡性腫瘤分期的重要手段，臨床應用價值高［3］，但由于超聲檢查更加依賴于檢測者的操作技術水平及閱片者的經驗，同時對于體積較小的病灶難以區分，因此單純采用超聲鑒別會存在誤診的情況［4］，臨床需聯合其他檢測方式進行鑒別。隨著甲狀腺分子生物學研究的不斷深入，細胞因子作用也越來越凸顯，血清腫瘤標志物作為一種簡便的輔助鑒別手段已在臨床廣泛使用，其中血清甲狀腺球蛋白（Tg）水平是DTC 的特異性腫瘤標志物，促甲狀腺激素（TSH）是調節、控制甲狀腺活動的一種糖蛋白類激素，上述血清標志物均參與甲狀腺癌的發生與發展［5-6］。但目前關于超聲聯合血清Tg、TSH 水平是否可有效評估DTC 患者術前T 分期和N 分期尚需進一步明確。因此，本研究特將超聲聯合血清Tg、TSH 應用于DTC 患者術前的分期鑒別中，并對其鑒別價值進行探討，以期為臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析商丘市第四人民醫院2020 年6 月至2022 年12 月收治的經病理學檢查確診的124例DTC 患者的臨床資料，其中男37 例，女87 例；年齡22～63 歲，平均（49.85±3.54）歲；病理類型：乳頭狀甲狀腺癌94 例，濾泡狀甲狀腺癌30例。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：①經術后病理學診斷為DTC［7］，且留存癌組織；②年齡＜70 歲；③患者術前均行超聲檢查以及血清Tg、TSH 檢測；④影像學、實驗室檢查等臨床資料完整。排除標準：①重大臟器功能不全；②其它惡性腫瘤；③血液系統疾病；④合并甲狀腺彌散性病變、甲狀腺功能亢進；⑤合并全身感染性疾病、免疫性疾病；⑥檢查前近3個月服用過免疫類或激素類藥物；⑦術前進行過放化療等干預。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查方法 受試者均取仰臥位，充分暴露檢查部位，采用西門子S2000 超聲診斷儀進行檢測，觀察甲狀腺兩側頸部淋巴結、左葉、右葉及甲狀腺峽部。觀察范圍：前界為胸骨舌骨肌側緣，后界為斜方肌，上至顱底水平，下至鎖骨上，寬頻線陣探頭為7.5 MHz，詳細記錄影像學數據，包括數目、大小、形態、部位、邊緣回聲強度、內部回聲強度、淋巴門變化等。同時多切面掃描頸部淋巴結，觀察淋巴結內部血流情況，重點掃描提示轉移性的淋巴結，確定其大小、形態及回聲情況。由兩位具有圖像分析經驗的醫師進行分析，若意見不統一時，請主任醫師復核后確定。參考國際抗癌聯盟關于甲狀腺癌的TNM 分期標準［8］：①T 分期定義：未發現甲狀腺結節為T0；腫瘤最大直徑≤2 cm，且局限于甲狀腺內為T1（腫瘤最大直徑≤1 cm，且局限于甲狀腺內為T1a，而1 cm＜腫瘤最大徑≤2 cm，且局限于甲狀腺內為T1b）；原發腫瘤直徑為＞2 cm 且≤4 cm，局限于甲狀腺內為T2；腫瘤最大徑＞4 cm，且局限于甲狀腺內為T3a；腫瘤無論大小均與甲狀腺包膜分界不清，包膜中斷，且明顯侵犯帶狀肌的腺外為T3b；腫瘤在甲狀腺薄膜外可見，且侵犯喉、食管、氣管，皮下軟組織或喉返神經為T4a；腫瘤侵犯包裹頸動脈、椎前筋膜或縱膈血管為T4b。②N 分期的定義：無區域淋巴結轉移為N0期；區域淋巴結轉移為N1期，N1期包括N1a［腫瘤轉移至Ⅵ區（氣管旁、氣管前或喉前淋巴結）］和N1b（腫瘤轉移至單側、雙側頸部或縱隔Ⅶ區）。

1.2.2 血清Tg、TSH 水平檢測 采集患者空腹靜脈血5 mL，3 750 r/min 離心10 min，分離血清，-80 ℃保存。采用全自動化學分析儀檢測血清TSH水平，應用羅氏電化學發光儀檢測血清Tg 水平。

1.2.3 術后病理學分期 術后標本行常規石蠟切片HE 染色，光學顯微鏡下觀察，并與手術中所見相結合，參照國際抗癌聯盟關于甲狀腺癌的TNM分期標準進行病理T、N 分期鑒別。

1.3 觀察指標

①患者術后病理學T、N 分期結果。②超聲與病理學檢查T、N 分期結果比較，并評估超聲檢查的準確性。③比較不同T 分期和N 分期患者血清Tg、TSH 水平。④分析超聲及血清Tg、TSH 三者單獨與聯合鑒別DTC 患者術前T 分期和N 分期的價值，統計靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）和95%可信區間（95%CI）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件行數據分析。計量資料以均數±標準差（）描述，兩樣本比較采用t檢驗，多樣本比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；計數資料以百分率（%）描述；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析超聲與血清Tg、TSH 單獨及聯合對DTC 術前T 分期和N 分期的鑒別價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理學檢查結果

124 例DTC 患者術后病理學結果顯示，T 分期：T1期47 例，T2期35 例，T3期25 例，T4期17例（T4a其12 例，T4b期5 例）；N 分期：N0期67例，N1期57 例（N1a期34 例，N1b期23 例）。

2.2 超聲檢查與病理結果比較

124 例DTC 患者經超聲檢查鑒別T、N 分期的準確率：T1為85.11%，T2為77.14%，T3為60.00%，T4為 58.82%；N0為 86.57%，N1為68.42%。見表1。

表1 超聲檢查與病理結果比較

2.3 不同T 分期血清Tg、TSH 水平比較

不同T 分期患者Tg、TSH 水平差異有統計學意義（P＜0.05），T2、T3、T4期患者的血清Tg、TSH 水平均高于T1期，T3、T4期均高于T2期，T4期高于T3期，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同T 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

表2 不同T 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

注：1）與T1期比較，P＜0.05；2）與T2期比較，P＜0.05；3）與T3期比較，P＜0.05。

2.4 不同N 分期血清Tg、TSH 水平比較

N1期患者血清Tg、TSH 水平高于N0期（P＜0.05），見表3。

表3 不同N 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

表3 不同N 分期血清Tg、TSH 水平比較（）

2.5 超聲聯合血清Tg、TSH 水平對DTC 患者術前T 分期和N 分期的鑒別價值

超聲、血清Tg、TSH 水平聯合鑒別DTC 患者術前T1～2與T3～4分期的特異度高于單獨鑒別（χ2=8.473,P=0.004；χ2=6.098,P=0.014；χ2=7.265,P=0.007），聯合鑒別的AUC 均高于單獨鑒別（Z=2.076,P=0.038；Z=2.384,P=0.017；Z=2.554,P=0.010），聯合鑒別的靈敏度與單獨鑒別差異無統計學意義（P＞0.05），見表4、圖1。

圖1 超聲聯合血清Tg、TSH 水平鑒別DTC 患者術前T1～2與T3～4分期的ROC 曲線

表4 超聲聯合血清Tg、TSH 水平對DTC 患者術前T1～2與T3～4分期的鑒別價值

超聲、血清Tg、TSH 水平聯合鑒別DTC患者術前N0與N1分期的特異度高于單獨鑒別（χ2=15.523,P＜0.001；χ2=10.469,P=0.001；χ2=12.931,P＜0.001），聯合鑒別的AUC 均高于單獨鑒別（Z=3.358,P＜0.001；Z=3.299,P=0.001；Z=3.658,P＜0.001），聯合鑒別的靈敏度與單獨鑒別差異無統計學意義（P＞0.05），見表5、圖2。

圖2 超聲聯合血清Tg、TSH 水平鑒別DTC 患者術前N0與N1分期的ROC 曲線

表5 超聲聯合血清Tg、TSH 水平對DTC 患者術前N0與N1分期的鑒別價值

3 討論

DTC 包括濾泡狀甲狀腺癌和乳頭狀甲狀腺癌，后者約占全部甲狀腺癌的75%［9］。臨床上治療DTC 以手術為主，但具體的手術方案仍需以臨床分期為前提進行制定，故正確的術前分期評估對患者治療方案的制定具有重要意義。目前臨床對于DTC 術前分期的鑒別主要采用活檢的手段，但其具有一定的創傷性［10］。因此臨床需尋求有效且安全的鑒別手段，以期為臨床治療方式的制定提供參考依據。

本研究結果顯示，超聲檢查鑒別T、N 分期的準確率：T1為85.11%，T2為77.14%，T3為60.00%，T4為 58.82%；N0為 86.57%，N1為68.42%，表明超聲可對DTC 患者術前T、N 分期進行鑒別。超聲具有較高的分辨率，可有效鑒別病灶的實質性或囊性，同時顯示其大小、邊界、位置以及是否存在鈣化現象，從而進行T 分期的判斷。但T1和T2期僅依靠腫瘤病灶大小進行鑒別，當病灶大小在2 cm 左右時，常由于測量誤差造成T1和T2誤診，因此T1和T2期的準確性較低。T3期腫瘤組織體積較大，超聲可通過冠矢狀位、軸位等不同方位測量使結果更為準確，提高準確性。但當侵犯甲狀腺周圍肌肉組織的腫瘤體積不明顯時不易被鑒別，所以導致結果存在一定偏差［11］。T4期存在誤診的原因可能在于超聲進行探查時受腫瘤周圍組織炎性反應干擾以及食管內潴留物等影響從而降低準確性。N0和N1期鑒別出現偏差的原因為中央區淋巴結位于舌骨和胸骨上窩之間、雙側頸動脈內側，且易受中央區淋巴脂肪、食管、結締組織等因素影響，難以進行全面掃描。此外，中央區轉移性淋巴結體積較小，出現典型轉移性淋巴結特征比例較小［12］，以上均是造成超聲對中央區轉移性淋巴結的準確度低的原因。本研究結果顯示，超聲鑒別DTC 患者術前T1～2與T3～4分期、N0與N1分期的靈敏度和特異度分別為90.24% 和76.19%、86.57%和68.42%，表明超聲可有效鑒別DTC 患者術前T、N 分期。超聲可通過多平面成像技術對DTC 病變浸潤深度以及淋巴結轉移情況提供豐富的圖像信息，從而發揮臨床鑒別價值。但超聲鑒別可受氣體、骨骼等因素干擾，同時對鎖骨上、氣管旁等特殊部位的淋巴結易漏診，因此需結合其他臨床資料對DTC 分期進行鑒別。

本研究結果還顯示，血清Tg、TSH 水平在DTC 患者T1、T2、T3、T4分期和N0、N1分期中均隨著分期的增加而依次升高，且ROC 結果顯示，血清Tg、TSH 水平鑒別DTC 患者術前T1～2與T3～4分期的靈敏度和特異度分別為85.37% 和80.95%、87.80%和78.57%，兩者鑒別N0與N1分期的靈敏度和特異度分別為82.09% 和75.44%、83.58% 和71.93%，表明血清Tg、TSH 水平可在一定程度上反映DTC 患者分期狀況。DTC 的浸潤和組織生長皆會破壞甲狀腺健康組織生理解剖結構，造成甲狀腺細胞壞死，誘導炎性反應發生，從而促進甲狀腺上皮細胞合成，釋放大量Tg［13］。既往研究報道［14］，Tg 與淋巴結是否轉移密切相關，且N1期患者Tg 水平高于N0期患者，本研究與該文獻共同表明Tg 可區分DTC 患者術前N 分期。TSH 是DTC細胞的刺激生長因子，可影響甲狀腺濾泡細胞和上皮細胞的分化和增殖，并與TSH 受體結合刺激血管內皮生長因子、甲狀腺細胞分泌生長因子和胰島素樣生長因子，促進癌組織細胞的生長發育，同時抑制癌細胞凋亡，參與DTC 的發生與發展過程［15］。既往研究表明［16］，TSH 與甲狀腺癌患者的病理分期呈正相關。因此血清Tg、TSH 水平均可作為臨床輔助鑒別DTC 術前T 分期和N 分期的血清學標志物。

本研究進一步將超聲與血清Tg、TSH 水平聯合鑒別DTC 患者T、N 分期，ROC 結果發現三者聯合鑒別T1～2與T3～4分期、N0與N1分期的特異度和AUC 均高于單獨鑒別，且靈敏度并未明顯降低，表明三者聯合對鑒別DTC 患者術前分期的效能更佳，可獲得更高的應用價值。彩色多勒普超聲可清晰顯示DTC 的細微病變征象，便于觀察甲狀腺血運狀態、鄰近組織，同時可清晰顯示結節內部的砂粒樣鈣化斑，具有無創傷、簡單、快捷、圖像清晰以及多方位、多角度成像的優勢。但是超聲受甲狀腺遮擋，難以顯示全面腫瘤圖像，且對微小轉移淋巴結以及炎性淋巴結難以鑒別，造成鑒別存在誤差或漏診情況［17］。血清Tg、TSH 水平檢測可有效反映DTC 患者疾病進展情況，通過檢測此兩項指標水平可從生物學角度對DTC 分期進行判斷，但其水平可能會受患者自身其他疾病的影響，降低鑒別的準確性。而將超聲與血清學標志物聯合應用則可從影像學和生物學雙重角度對DTC 患者術前分期進行有效鑒別，從而有助于提高鑒別的準確性。

綜上所述，超聲與血清Tg、TSH 均可有效鑒別DTC 患者術前T 分期和N 分期，但三者聯合鑒別價值更佳，臨床應用價值良好。