Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎細胞癌病理特點（附3例分析）

董玉，臧金鳳，王瓊，陳薇，丁效蕙，張英杰，宋欣

1 中國人民解放軍總醫院第一醫學中心病理科，北京 100853；2 中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病醫學部 腎臟疾病全國重點實驗室

Xp11.2 易位/TFE3 基因融合性腎細胞癌（Xp11.2 易位性腎細胞癌）為一種罕見的腎細胞癌亞型，其特點是Xp11.2 染色體的易位導致TFE3轉錄因子基因的融合，2022 版WHO 將Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相關性腎細胞癌命名為TFE3重排腎細胞癌［1］。近年研究顯示，每年新發腎癌80 000 余例，其中Xp11.2 易位性腎細胞癌比例為1.6%～5.0%，是一種罕見類型的腎臟腫瘤。Xp11.2 易位性腎細胞癌與普通類型腎細胞癌在臨床表現、組織學形態上存在鑒別難點，因此往往造成漏診。本研究對3 例Xp11.2 易位性腎細胞癌患者的病理資料進行回顧性分析，并總結其病理特點。

1 臨床資料

選取2022年1月—2023年6月中國人民解放軍總醫院第一醫學中心收治的Xp11.2 易位性腎細胞癌患者3 例，均為女性，年齡分別為20、36 和48 歲。通過查閱住院病歷發現，該3 例患者均是在體檢時發現腎區占位，無肉眼血尿、腎區叩痛及腰痛等癥狀，身體基本狀況良好。影像學檢查可見腎區囊實性占位病變，實質內見稍高密度混雜影，2 例左腎，1例右腎，1 例患側左腎伴被膜下積液、左輸尿管下段結石，1例患側左腎伴血管平滑肌脂肪瘤。其中2例同時伴有右腎（患側為左腎）囊腫。3 例患者均無特征性臨床表現，無肉眼血尿，尿常規提示均出現血尿，其中2例血清尿酸升高，1例尿酸、肌酐均升高，2例C 反應蛋白和白細胞介素6 升高，2 例血清肌酸激酶和葡萄糖升高。

2 病理檢查及結果

2.1 肉眼觀 3例患者的腫瘤組織4 cm×3 cm×3 cm～6 cm×6 cm×5 cm，切面灰黃色，見囊實性腫物，癌組織局部侵犯未及腎被膜，腎門淋巴結未見轉移。

2.2 常規染色鏡檢 腫瘤細胞鏡下呈乳頭狀、巢團狀排列，部分區域出血、囊性變及灶狀鈣化，細胞胞質豐富、透明或嗜酸，核仁可見，1 例有局灶砂礫體形成，2例有組織內出血。

2.3 免疫組化染色鏡檢 在免疫組化檢測中，對不同標志物采取酸修復和堿修復兩種不同修復方式，TFE3、EMA、Ki-67、PAX8、SDHB、CAⅨ、Vimentin 用pH9.0 的堿修復液修復，CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA、P504S 用pH6.0 的酸修復液修復。TFE3、Ki-67、PAX8在細胞核表達，若胞核呈現棕褐色染色則提示陽性；MelanA、Vimentin、P504S、CD117 在細胞質表達，若胞質出現棕褐色染色則為陽性；CD10、CK、CK7、EMA、CAⅨ多表達在細胞膜，則以胞膜出現棕褐色染色判定為陽性。根據判定結果顯示，3 例腫瘤組織TFE3 強陽性，PAX8、CD10、SDHB 陽性；其中1 例組織Ki-67、EMA 和P504S 部分陽性，Vimentin、CaⅨ、CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA 陰性；1 例Ki-67 部分陽性，EMA、Vimentin、CaⅨ、CK、CK7、HMB45、MelanA 陰性；1 例Ki-67 和P504S 部分陽性，Vimentin 陽性，CAⅨ、EMA、CK、CK7、HMB45、MalenA陰性。

2.4 FISH 鏡檢 為達到更準確的診斷，3例腫瘤組織均送檢TFE3/FISH 檢測，FISH 檢測顯示原癌基因TFE3 斷裂與其他基因發生融合。TFE3（Xp11.2）基因斷裂陽性的判讀根據性別有不同的判讀標準：女性Xp11.2 易位陽性信號模式表現為1 個黃色融合信號和1 紅1 綠分離信號，男性陽性信號則表現為1個紅色信號和1 個綠色信號；Xp11.2 易位陰性模式女性呈現出2 個融合信號，男性則呈現1 個融合信號。每個樣本計數100 個細胞，當紅色與綠色信號之間距離大于每單個信號直徑的2倍時則認為信號分離，當陽性細胞比例≥10%時，判讀為TFE3基因斷裂陽性結果。我們入選的3 例患者均為女性，經過分析得出，3 例腫瘤組織的TFE3 雙色基因斷裂探針均檢測到陽性信號。其中患者2 腫瘤組織中出現1個融合信號（黃色）和一對紅綠分離信號，1R1G1F占比22%，提示TFE3（Xp11.2）基因斷裂，即可以診斷為Xp11.2易位性腎細胞癌。

3 討論

TFE3 是小眼相關轉錄因子（MITF）家族之一，該家族的其他成員包括轉錄因子EB（TFEB）、轉錄因子EC（TFEC）和MITF［2］。由于Xp11.2/TFE3 和Xp6.11/TFEB 易位性腎細胞癌具有相同的臨床、形態學、免疫組織化學和分子特征，ARGANI 等建議將這兩類腫瘤歸類為MITF 家族易位性腎癌［3］。目前報道的Xp11.2 易位性腎細胞癌多發生于兒童，在成人中的發病率尚不清楚［4-5］，通常發現時往往已經是晚期，多數表現為肉眼血尿、腰痛和體重下降等，也有部分患者在腹部影像學檢查中偶然發現腎區占位性腫塊。有研究［6-7］表明，兒童時期曾接受過細胞毒性化療是發生Xp11.2 易位性腎細胞癌的危險因素。但在我們的研究中，3 例成人確診患者都是在體檢中偶然發現，無臨床癥狀，無既往史和化療史，尿紅細胞升高，其中2 例尿酸升高。由此可見，成人Xp11.2 易位性腎細胞癌可無明顯臨床癥狀，這可能導致此類腫瘤不能及時被檢出。加之以往對此類腫瘤的診斷是依據免疫組化對TFE3蛋白進行表達檢測，但其敏感性實際沒這么高，有些無TFE3 基因重排的病例中也會有TFE3 蛋白弱陽性或局灶陽性，所以免疫組化可以作為初篩的必要手段，FISH 檢測則因其結果客觀、準確，成為TFE3 重排檢測的金標準。本研究通過分析免疫組化和FISH 檢測結果，補充此類罕見腎癌亞型的臨床和病理數據庫，以希望能更好的幫助臨床醫生降低罕見腫瘤誤診率，提高診出率，達到盡早發現、盡早診斷、盡早治療的目的。

Xp11.2 易位性腎細胞癌需要從形態上與腎透明細胞癌和乳頭狀腎細胞癌區分，其通常呈灰黃色、壞死和出血，與腎透明細胞癌大致相似。鏡下癌組織表現為乳頭狀和巢狀結構，由透明和（或）嗜酸性、顆粒狀細胞質組成，泡狀染色質、核仁，或伴有砂礫體。腎透明細胞癌通常表現為一金黃色腫塊，含脂肪較多，組織學多呈巢狀或腺泡狀，胞質也是淡染至透明，一般無砂礫體［8］。乳頭狀腎細胞癌則由嗜堿性或嗜酸性細胞組成，透明細胞少見，癌細胞呈乳頭狀或管狀排列［9］。本研究入選的3 例腫瘤組織中，組織學外觀呈現乳頭狀和（或）巢狀結構，常見鈣化灶，其中1 例腫瘤組織中有砂礫體形成。ARGANI 等［10］分析了28 例20 歲以上Xp11.2易位性腎細胞癌患者的病理學特征，多數鏡下可見密集的腫瘤鈣化灶，且砂礫體的發生率為50%。另外在一項31 例易位性腎細胞癌的多中心研究中也發現，有62%的腫瘤組織中出現砂礫體［11］。然而，在腎透明細胞癌中很少觀察到砂礫體，在乳頭狀腎細胞癌中偶爾可以看到，因此可以作為臨床鑒別和診斷的重要參考。Xp11.2 易位性腎細胞癌最特征性的免疫組化表現為TFE3 彌漫陽性，而在腎透明細胞癌和乳頭狀細胞癌中往往不表達。通常認為，Xp11.2 易位性腎細胞癌中腫瘤細胞恒定表達TFE3、CD10、PAX8，CK、CK7、EMA、CAⅨ以及黑色素標志物MelanA 和HMB45 均不表達或弱表達，Vimentin 和P504S 部分表達，這與我們研究的3 例無癥狀Xp11.2 易位性腎細胞癌病理表現相符［12-13］。而乳頭狀腎細胞癌免疫組化常表現為CK、CK7、EMA 和CD10 均陽性表達，腎透明細胞癌則呈現出CD10、EMA、CAⅨ、CK、Vimentin 表達陽性以及CK7陰性或局灶陽性［14-16］，當腫瘤細胞TFE3 的免疫組化不理想時，CD10 + 且CK-、CK7-、EMA-有助于鑒別診斷。以上可見，免疫組化在此類腫瘤的診斷中必不可少，但《腎癌基因檢測中國專家共識（2021版）》指出：在臨床治療中，推薦對組織學難以確認的腎癌病理類型進行基因檢測以明確診斷。因此，FISH 檢測作為金標準，是明確Xp11.2 易位性腎細胞癌診斷的最高手段。本文2 例患者行后腹腔鏡下患側腎根治性切除術，1 例行腎臟部分切除術，術后一般狀況良好。

總之，由于缺乏明顯的臨床癥狀，再加上與經典腎細胞癌存在鑒別難點，臨床上Xp11.2 易位性腎細胞癌容易被誤診。腫瘤細胞鏡下呈現乳頭狀、巢狀排列，胞質透明或嗜酸，伴鈣化和砂礫體，免疫組化特征性TFE3 彌漫陽性，同時CD10 + 、CK7-、EMA-，則需要考慮Xp11.2 易位性腎細胞癌。最后，TFE3 熒光原位雜交技術是診斷Xp11.2易位性腎細胞癌的最準確手段。但由于一些醫院條件限制以及患者各方面因素，我們有時候只能從組織學和免疫組化特征來鑒別診斷，因此我們的研究可以補充目前有限的Xp11.2 易位性腎細胞癌的診斷證據，為罕見腫瘤的診斷、治療和預后提供理論基礎。