卵巢儲備功能減退的發病高危因素及診治方法應用進展

勾明會，房繄恭

1 首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院盆底功能障礙診治中心科，北京 100026；2 中國中醫科學院針灸研究所；3 中國中醫科學院針灸醫院

隨著年齡的增長，女性卵母細胞出現生理性的數量減少或質量降低，稱為生理性卵巢儲備功能減退（DOR），一些女性更早地經歷DOR 并過早的不孕，稱為病理性DOR。DOR 的臨床表現呈漸變性，生育力下降是主要特征，具體表現在受孕困難、復發性流產、胎停育、反復移植失敗等［1］。近年多數報道認為，DOR 患病率為10%～35%，年齡超過40 歲的女性發病率可能高于50%［2］。因此，DOR 的早診斷、早治療對于有生育要求患者尤為重要。目前，DOR發病的高危因素并未闡明，可能與患者年齡、遺傳、自身免疫性因素等有關。現代醫學對于DOR 的診治缺乏統一標準和規范，臨床診治多依賴于醫生的個人經驗。現就DOR 發生的高危因素及診治方法應用進展情況進行綜述如下。

1 DOR發病高危因素

DOR 發病的高危因素包括遺傳因素、年齡、自身免疫性因素等，但臨床仍有大部分患者未發現明顯誘因，為特發性DOR。

1.1 年齡因素 年齡是生理性DOR 發生的最重要因素。有研究報道，在胎兒發育的第4個月，女性卵母泡數量達到巔峰（600～700 萬個），但大多數卵泡在胎兒后半期通過細胞凋亡迅速喪失，出生時只存留1～2百萬個原始卵泡；當女性月經初潮時只有30萬～40萬個卵泡保留下來，直至圍絕經期約余1 000個。LOY 等［3］的研究發現，1 009 例新加坡華人育齡期年女性每年AFC、AMH 數值以0.79 個濾泡和0.38ng/mL 遞減，當女性40 歲時AFC 與AMH 均有驟減。有學者研究［4］發現，FSH、AFC 受年齡影響較大，以31、33 歲為界，年齡小者受益更多（33 歲前針刺后患者AFC 可獲益2 個，33 歲后僅獲益1 個）。2015 年美國ACOG 發布指南指出，將年齡超過35 歲的婦女，在嘗試懷孕6 個月后仍未懷孕，視為DOR風險較高的人群。

1.2 遺傳因素 遺傳因素常見的病因包括X染色體異常、基因發生突變、常染色體核型異常等。有家族史或脆性X 智力低下基因（FMRI）攜帶者，被認為是DOR 常見高危因素。多項研究［5］表明，DOR 患者中灰色區和突變前攜帶者的發生率增加。研究［6］發現，GDF9、FSHR 等與DOR 患者的遺傳多態性相關，DOR 患者和正常者LHCGR、IGF1、IGF1R、GREM1等表達有差異，提示特發性DOR 可能具有遺傳成分，需要更多的研究來揭示基因突變、多態性和表觀遺傳學對病理性DOR 的影響。此外，線粒體遺傳物質mtDNA 也被證實參與了DOR 的發生發展。牟天伊等［7］認為，線粒體功能障礙可能與mtDNA 的拷貝數變異或者結構突變有關。為更早發現、早診斷DOR，美國醫學遺傳基因組學會、婦產科學會建議，針對不明原因的DOR 不孕女性推薦進行FMR1 遺傳基因檢測或積極進行其他方式干預治療。

1.3 免疫因素 有研究發現，約30%的DOR 患者與多種自身免疫性因素相關，其中自身免疫性甲狀腺炎（TAI）被認為是導致DOR 最常見的免疫因素。張碩等［8］研究發現，特發性DOR 可能與31～35 歲患有自身免疫性甲狀腺疾病女性TPOAb 陽性有關。有研究顯示，自身免疫甲狀腺疾病對甲功正常女性的卵巢功能無影響，對DOR 女性的IVF/ICSI結果沒有影響。但是DOR女性中，TAI陽性組的活產率、妊娠丟失率、新生兒并發癥率和后代結局均高于TAI陰性組。為了評估TAI 對后代健康的影響，需要進行大規模隊列研究以探索DOR 潛在的免疫機制。有學者［9］發現，對抗心磷脂抗體、抗卵巢抗體陽性的DOR 患者進行免疫抑制劑治療有利于卵巢功能的恢復。此外，DOR 的免疫機制可能與促炎性細胞因子，如白細胞介素、r干擾素等對卵巢的影響有關。

1.4 醫源性因素 婦科手術是醫源性DOR 常見病因，常見的手術包括子宮動脈或輸卵管切除術、卵巢囊腫剝除等卵巢組織或皮質的直接損失或電灼傷，影響卵巢功能。袁純等［10］認為，與輸卵管手術相比，卵巢手術后DOR 患者鮮胚移植活產率更低。在手術范式方面，多項研究發現，術中不采用電熱設備對手術患者進行電凝止血，可以有效防止術后出現DOR［11］。有學者［12］認為，免電熱條件下，卵巢囊腫患者可以行單孔腹腔鏡囊腫剝除術，但高齡、卵巢囊腫類型以及術中出血量大是導致術后DOR 的主要影響因素。

化療藥物主要作用于卵巢中增殖活躍的生殖細胞和支持細胞，導致生長期卵泡凋亡，而對靜止期始基卵泡直接損傷或影響卵泡的募集。化療對卵巢功能的影響與患者年齡及化療藥物、劑量大小等有關。LIEM 等［13］發現，91.1%的年輕乳腺癌患者發生化療后閉經；且近一半的患者出現絕經，絕經患者的中位FSH可達到41 IU/L，且FSH水平可能受他莫昔芬攝入的影響。化療后對卵巢功能的損傷以烷化劑類化療藥毒性最強，其次為鉑類、生物堿；聯合化療方案較之單一化療方案對卵巢功能的損傷更大。放療輻射會導致卵巢卵泡的結構消失，間質纖維化等損傷卵巢功能。放療對卵巢的損傷機制可能與卵母細胞對放療的敏感性，卵母細胞氧化應激損傷脫氧核糖核酸，以及細胞線性能量轉移有關。卵母細胞對盆腔、腹部放射劑量比較敏感，但放射劑量對卵巢功能的影響尚未達到統一。有研究［14］認為，當盆腹放療劑量<1.5 Gy 時通常不損害卵巢功能，2.50～8.0 Gy 時可發生DOR，>8.0 Gy 以上則可能導致卵巢早衰。此外，一些抗風濕免疫藥物，如雷公藤、環磷酰胺等也是DOR的醫源性因素之一。

1.5 其他因素 感染因素如細菌和病毒感染有可能降低免疫系統，進而導致卵巢炎，引發卵巢儲備功能減退；此外，環境污染、電磁輻射、毒物接觸等均會損害卵巢功能；隨著女性社會角色的轉變，育齡期的女性女工作、生活學習等壓力增加，使其長期處于焦慮、緊張、抑郁狀態，也會引起DOR。有研究［15］將70例DOR 患者與70 例健康女性作為對照，分析生活習慣、心理因素與DOR 的相關性，發現DOR 患者在經常食用油炸食品、眠差、長時間近距離手機接觸腹部、壓力大等方面均高于卵巢功能正常者，提示保持良好生活習慣、降低心理壓力對卵巢儲備功能減退有積極作用。

2 DOR診斷方法

目前DOR 尚無統一診斷標準，主要依賴于實驗室指標對卵巢功能的評價，常見的卵巢評估指標有性激素指標，如AMH、AFC、FSH、E2，也有研究認為血清抑制素B（INHB）、B 超下卵巢體積也能在一定程度上反映卵巢功能。

2.1 AMH 在DOR 診斷中的作用 AMH 獨立于HPO 軸，僅在卵巢分泌，是轉化生長因子中的一員，主要為卵巢內顆粒細胞分泌分子質量為140 kDa 的同二聚體二硫連接糖蛋白。女性血清AMH 在青春期后達到最高水平，然后逐漸降低，這是整個生殖生命中卵泡儲備耗盡的跡象，到更年期時更是無法檢測到。血清AMH 在卵巢功能評估具有顯著的潛在優勢，表現出很少的周期內和周期間的變異性。2014 年一項大型系統綜述［16］發現，血清AMH、AFC 在預測卵巢功能方面性能相當。AMH已成為卵巢功能評估的一個不可或缺的組成部分，是一般體外受精（TVF-ET）人群中卵巢儲備最敏感的標記物。黃芳等［17］發現，對于年輕的不孕癥患者來說，AMH 水平為0.5～1.1 ng/mL 的妊娠結局與AMH≥1.1 ng/mL 的妊娠結局相似，但當AMH<0.5 ng/mL 時，年輕不孕癥患者更易出現不良妊娠結局。

2.2 AFC 在DOR 診斷中的作用 AFC 通常在月經周期的卵泡期早期進行篩查。2～10 mm 的卵泡可以用來評估卵巢功能，其檢測方便，成本低，獲得結果及時，但多依賴于操作者的技術水平。需要注意的是，口服避孕藥可以減少基礎竇卵泡的數量，黃體和較大卵泡的存在也會影響檢測結果。作為預測女性卵巢功能和IVF 周期卵巢的反應的可靠指標，AFC 水平與DOR 患者基礎FSH 及年齡呈負相關。王海燕等［18］研究指出，AFC 預測IVF/ICSI-ET 患者卵巢儲備功能的界定值AFC<10 個。此外，SCHWARZE 等［19］的META 分析顯示，AFC 水平聯合低AMH 可以預測DOR 患者復發性流產，但作為治療復發性流產的預測因素仍需要更多證據。

2.3 血清FSH 和E2 在DOR 診斷中的作用 垂體在促腺激素釋放激素（GnRH）的刺激下分泌FSH。年齡愈大，卵巢對FSH 反應越不敏感，負反饋到下丘腦，導致其下分泌的GnRH 增加，從而升高FSH。但多種因素均會影響血清FSH 的表達，僅FSH 檢測異常不能完全評測卵巢功能。多項臨床研究均將FSH 聯合AFC 或者AMH 等作為DOR 的臨床風險模型的獨立預測因子。卜曉萌等［20］發現，FSH 聯合卵巢反應預測指數評估卵巢反應性效果更優，確定POR 的截斷值為年齡35.5 歲、FSH 8.94 IU/L、FSH/LH 2.252 以及ORPI 0.207 等。ABDALLA等［21］分析2 057 例接受了3 401 個連續體外受精/ICSI 周期的患者，發現FSH<10、10.1～15、15.1～20、>20 IU/mL 的試管患者懷孕率分別為32.3%、19.8%、17.5%、3%，活產率分別為24.7%、13.2%、13.8%、3%，提示高水平的卵泡刺激素與更多的試管周期取消、達到卵泡成熟所需的大量促性腺激素以及更少的卵子收集、可用胚胎和胚胎轉移顯著相關。然而，在所有病例中FSH 水平與受精率和流產率之間無顯著相關性。

E2 一般在卵泡早期為30～50 pg/mL，早卵泡期升高（60～80 pg/mL）提示可能出現卵泡提前募集，當基礎E2>80 pg/mL 者，認為其妊娠可能性低。E2容易受到月經周期、HRT 或者卵巢囊腫等影響，其單獨作為評價卵巢儲備功能的指標價值不高，一般聯合其他指標共同評估，但E2 可反映卵母細胞成熟度。有研究［22］提示，當HCG 日雌激素水平≤11 129.63 pmol/L，建議延長卵母細胞孵育時間，縮短精卵共孵育時間，能夠獲得較好的胚胎種植率。

2.4 其他指標在DOR 診斷中的作用 INHB 由小腔前濾泡和腔前濾泡的顆粒細胞產生，雖然INHB的濃度隨著年齡的增長而下降，但它不被認為是卵巢儲備的標志。REUS 等［23］評價了INHB、FSH 和年齡對輔助生殖治療結果的預測，認為年齡和基礎FSH 比INHB 更能預測首次IVF/ICSI 治療周期患者的成功率，基礎FSH 濃度比年齡更能預測取消率，但年齡更能預測妊娠率。王瑾蔚等［24］研究發現，INHB 的變化與FSH 呈負相關，與E2 呈正相關，且INHB的下降是圍絕經期最早變化的生化指標，可預判卵巢功能衰退和圍絕經期起點。

育齡期女性卵巢大小為4～6 cm3，絕經后卵巢會逐漸萎縮，質地變硬。卵巢的大小與年齡、是否妊娠、是否月經來潮以及身高體型等有關。在月經周期第2～4 天評估卵巢的體積，可以減少黃體或優勢卵泡對卵巢體積的影響。單一的卵巢體積對卵巢功能預測價值有限。有研究［25］者對296 例IVF-ET 女性的妊娠結局進行多元回歸分析，發現卵巢體積、年齡、FSH、FSH/LH、LH 與IVF-ET 女性的妊娠結局關系密切，且聯合起來5 項指標的預測價值高于單一指標的預測價值。

3 DOR治療方法

DOR 常用的治療方案包括一般保健指導，如病因治療、心理調控及生活方式指導，以及以激素治療為主的月經管理，對有生育要求患者可采用輔助生殖技術及其他輔助支持療法。

3.1 病因治療、心理調控及生活方式指導 DOR導致的生殖衰老確切機制尚不明確，多數研究者認為是遺傳與環境因素交互作用而致，年齡、遺傳、環境、生活方式、免疫等因素均可能損傷卵巢功能。有研究［26］認為，PAHs類化合物、環境干擾物、甲醛等環境中的化學物質可能損傷卵巢功能。經常感覺壓力大、習慣性熬夜、吸煙（主動或被動）、飲酒、過量攝入咖啡因等不良生活習慣，可加速卵巢功能衰退，導致月經稀發、不孕癥等。此外，不良情緒可能會增加血液5-HT 含量，影響女性神經內分泌系統，導致HPO軸分泌失常，從而影響卵巢功能。因此，DOR 患者應遠離有害環境或毒物接觸，如甲醛、電輻射、吸煙環境、噪音、室內污染環境、酗酒及吸毒等；鼓勵DOR 患者調整生活方式，如調整飲食結構，低鹽、低糖飲食；增加富含維生素新鮮果蔬、魚類、瘦肉以及不飽和脂肪酸，如花菜、西紅柿等的攝入；減少碳酸飲料、油炸食物的攝入；避免熬夜、久坐及過度肥胖；每周適量運動，及時調整情緒，避免不良情緒的影響；此外，對患者進行性生活指導，尤其暫時無生育需求的DOR 患者，需要及時避孕，避免流產手術影響卵巢功能。

3.2 月經管理和性激素治療 月經是女性卵巢功能正常與否的最顯著特征。月經管理的最有效措施為激素替代療法（HRT）。通過外源性激素補充DOR 患者缺乏的雌孕激素，并以此模擬正常的月經周期，幫助調整DOR 患者低雌激素癥狀及月經紊亂等。臨床常用的HRT 法是以戊酸E2 為基礎，加用孕激素幫助內膜脫落或選用短效口服避孕藥。有研究［27］報道，芬嗎通能夠改善DOR 患者血清FSH、LH水平，療效與傳統人工周期HRT 相當。傳統的給藥途徑包括口服、經皮膚及經陰道給藥，對于有靜脈血栓栓塞風險的DOR患者，經皮HRT治療較之口服給藥更為安全。此外，女性長期服用激素的健康風險，一直存在爭議。2016 年美國女性健康倡議（WHI）納入161 809例不同絕經階段的女性，認為絕經后女性不建議服用HRT；在絕經前和絕經早期提倡進行HRT 臨床試驗，以發現HRT 的“最有效時期”，以降低女性長期服用后的健康風險。一項META 分析列隊研究［28］顯示，HRT 病史對女性肺癌風險沒有影響，且HRT 對肺癌有保護作用。總之，臨床應用HRT 時需要把握適應證，如有血栓栓塞史、過度肥胖、高血壓史慎用；建立個體化HRT 方案，探索以最小不良反應達到改善DOR 患者月經紊亂或低雌激素狀態等治療目的。

3.3 輔助生殖技術應用 2022 年中華預防醫學會制定的《DOR 臨床診治專家共識》指出，對于有生育要求的DOR 患者3～6 個月未避孕未孕，建議進行生殖評估，尤其是對于年齡>35歲DOR患者，可以積極采用ART 助孕。在IVF 周期，由于DOR 患者殘存卵母細胞少且（或）質量不佳，可能有低獲卵量、低優胚率、高流產率或妊娠并發癥風險。因此，多項指南建議行試管周期前可以采用藥物預干預，以提高卵子質量。Jr FRANCO 等［29］認為，對于DOR 患者，拮抗劑和激動劑方案在臨床妊娠率上沒有差異，但拮抗劑方案具有更短的促性腺激素治療時間和更快的卵泡生長。但到目前為止，對于患有DOR 的女性來說，哪種策略是最佳選擇還沒有達成共識。有專家建議，對于≥35 歲DOR 患者，首選溫和刺激方案，其次為GH 治療3 個月 + 常規刺激方案或改良自然周期方案。

3.4 脫氫表雄酮（DHEA）應用 DHEA起源于卵巢膜細胞的網狀區及腎上皮質，是卵巢卵泡類固醇生成的一種雄激素。作為雄激素的前體，DHEA 對卵巢功能的機制尚未明確。CASSON 等［30］研究認為，DHEA 補充劑對POR 患者卵巢刺激的有益作用，作用機制可能與增加血清IGF-I水平，這應該對卵泡發育和卵母細胞質量有積極影響。此外，DHEA 還可能通過調節卵泡發育因子如胰島素樣生長因子等抑制顆粒細胞凋亡，提高卵母細胞質量。但SCHWARZE 等［31］提出，DHEA 并不能提高接受IVF患者AMH等激素水平，且對于臨床妊娠未見明顯獲益。DHEA應用價值仍需循證醫學支持。

3.5 生長激素（GH）應用 GH在原始卵泡、竇前卵泡中發揮重要作用，其機制可能與激活IGF-1 的生成或上調卵母細胞IGF-1 受體基因的表達，進而改善卵母細胞質量有關。蔣勵等［32］認為，GH 提高卵巢功能的機制可能與激活三羧酸循環過程中相關酶的表達，或者增強線粒體氧化磷酸化過程中蛋白的功能有關。研究［32］顯示，接受生長激素補充的卵巢低反應患沒有增加活產率、流產率或持續妊娠率，但對于其他生殖指標如MII 卵數、可移植胚胎數等有改善。目前關于生長激素的使用劑量、時間和人群仍存在爭議。郭瑩等［33］認為，相對于年輕DOR 患者，GH 對于高齡DOR 患者的輔助生殖過程中，卵巢的反應性改善更加明顯。辛秀［34］的研究相反，結果認為年輕DOR 患者卵巢反應性可以通過GH 來提高，在減少Gn 總量、提高扳機日E2 水平以及獲卵數、優質胚胎數等優勢明顯。

綜上所述，DOR 是一種女性卵巢功能障礙（卵泡分泌減少、內分泌功能和生殖機能減退）的臨床綜合征，其臨床表現多樣、病因復雜且呈進行性發展。DOR 發病的高危因素包括遺傳因素、年齡、自身免疫性因素等，診斷尚無統一診斷標準，常見的指標有AMH、AFC、FSH、E2，DOR 常用的治療方案包括病因治療、心理調控、生活方式指導及以激素治療為主的月經管理和輔助生殖技術等。目前，DOR 的診斷及定義，高危因素如遺傳、免疫對生殖的影響，HRT對于女性健康的長期影響，以及DHEA 等輔助療法的循證依據等，都是研究者們需要解決的臨床研究問題。期待未來更多更好的科研數據，為DOR 的臨床決策提供有力證據，幫助更多DOR 患者保存生育力，減緩卵巢衰老。