腸道微生物群在圍產期營養不良相關神經發育異常的作用及作用機制研究進展

馬炎，于鵬，李營，邊奕鑫

1 山東大學齊魯醫院德州醫院 德州市人民醫院臨床營養科，山東德州 253000；2 山東大學齊魯醫院德州醫院德州市人民醫院婦產科；3 山東大學齊魯醫院德州醫院 德州市人民醫院檢驗科

營養不良是指由于營養攝入不足或比例失衡而引發的疾病狀態。圍產期營養狀況影響腸道微生物群的建立，并決定了生命早期的生長和成年期的發育軌跡。近年來，神經發育異常的發病率不斷上升，嚴重影響人類健康。圍產期營養不良與神經發育異常之間的聯系日益密切，腸道微生物群在飲食狀況對宿主生理功能的影響中起到重要作用，并調節神經系統的發育和功能。因此，了解圍產期營養不良如何影響大腦發育，觀察孕產婦和新生兒微生物群在圍產期營養不良相關神經發育異常中的作用，揭示其作用機制至關重要。現就腸道微生物群在圍產期營養不良相關神經發育異常的作用及作用機制研究進展情況綜述如下。

1 圍產期營養不良與神經發育、腸道微生物群的關系

1.1 營養不足與神經發育的關系 新生兒大腦的發育較為迅速，對能量、蛋白質、必須脂肪酸和關鍵微量營養素的需求很高。圍產期營養攝入不足可能對新生兒大腦的發育造成長期不可逆的影響。研究［1］顯示，懷孕期間缺碘會對發育中的大腦造成損害，而胎兒甲狀腺功能減退會進一步加重這種損害。新生兒出生后常量營養素攝入水平較低，將影響其大腦的體積、智商的發育，增加抑郁癥的發病風險［2-3］。

1.2 營養過剩與神經發育的關系 圍產期營養過剩與后代成年期神經發育的關系也得到了研究者的廣泛關注。文獻［4-6］報道，孕期營養過剩與嬰兒認知和語言發展領域評分降低、視覺運動技能受損、社交能力和學習能力下降，以及胎兒丘腦和皮質連接改變有關。動物模型顯示，產前高脂肪飲食也會引起后代神經功能發生改變，包括學習和記憶障礙，小膠質細胞反應性，神經化學水平的改變，以及成癮樣行為增加［7-9］。

1.3 營養不足與腸道微生物群的關系 一項來自孟加拉國的研究發現，產后嚴重急性營養不良（SAM）的2 歲以下兒童，其腸道微生物α 多樣性降低，物種豐富度和均勻度均下降，即便使用正常飲食干預，這種改變也將持續存在［10］。另外產后SAM 兒童的微生物群落中，細菌負荷減少，與代謝和營養吸收相關的功能通路減少，與毒性相關的基因增加，腸道氧化還原電位增加，這可能是微生物群落組成改變的功能性后果［11-12］。

1.4 營養過剩與腸道微生物群的關系 母親孕晚期高脂飲食與嬰兒腸道微生物群乳球菌、腸球菌增多，擬桿菌減少相關，這種改變持續到嬰兒出生后六周［13］。在非人類靈長類動物中，孕期和哺乳期高脂飲食不僅改變了母體腸道微生物群的分類豐度，而且還導致后代變形菌門減少以及厚壁菌門增加，這種影響會持續到后代出生后第1年［14］。

2 腸道微生物群調節圍產期營養不良相關神經發育異常的作用

2.1 腸道微生物群調節圍產期營養不足相關神經發育異常的作用 研究［15］發現，微生物靶向飲食治療，可以增加出生后中度急性營養不良兒童的腸道微生物群的成熟度，改善其生長發育；而且還改變了血漿激素水平、代謝物水平以及與神經發育相關的關鍵蛋白的表達。文獻［16］報道，與正常嬰兒相比，早產低體質量兒的頭圍減小、腸道微生物α 多樣性降低，葡萄球菌科和腸桿菌科的相對豐度較高。產后補充益生元，可以改善早產低體質量兒的體質量及頭圍增長的程度，減少腸內營養的喂養時間［17］。

2.2 腸道微生物群調節圍產期營養過剩相關神經發育異常的作用 圍產期高脂飲食母鼠其后代表現會出現認知缺陷，并且與正常飲食母鼠后代相比具有完全不同的微生物群，研究人員在其后代中確定了與母鼠肥胖和后代認知缺陷均相關的特定微生物分類群，如梭狀芽胞桿菌屬、類桿菌屬和變形桿菌屬［18］。另外一項研究［19］發現，母鼠在妊娠期和哺乳期攝入高脂食物，不僅可以改變母鼠和后代微生物群組成，還可以使后代室旁核催產素陽性神經元減少，腹側被蓋區多巴胺長期增強被破壞，社交行為受損；此外添加羅伊氏乳桿菌可顯著降低高脂飲食相關微生物群的數量，改善高脂飲食母鼠的后代在社交行為方面的缺陷。

3 腸道微生物群調節圍產期營養不良相關神經發育異常的作用機制

3.1 直接作用機制 涉及神經發育的依賴代謝物，包括碳水化合物、蛋白質、脂肪。

3.1.1 碳水化合物 不能被機體吸收的碳水化合物，可以被腸道微生物發酵成乳酸、琥珀酸、短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）、氫、甲烷和二氧化碳等。丁酸、丙酸和乙酸等短鏈脂肪酸在小膠質細胞的早期成熟等神經發育過程中發揮著關鍵作用［6，20］。孕期低纖維飲食喂養可以提高腸道微生物的厚壁菌門和較低的擬桿菌門，母鼠血清、后代血清以及腦組織中的丁酸鹽和丙酸鹽水平較低，其后代表現出運動和學習/記憶行為受損，焦慮樣行為增加。孕期補充丁酸可以通過降低海馬組織蛋白去乙酰化酶4 的表達減輕后代神經認知功能的異常［21］。另外有研究［6］發現，為后代提供高纖維飲食或補充乙酸、丙酸，都可以緩解社交行為、神經生理功能以及微生物群的改變。以上研究表明，微生物碳水化合物代謝在大腦發育方面發揮了重要的作用。

3.1.2 蛋白質 除碳水化合物代謝產物外，由蛋白質代謝產生的依賴微生物的代謝產物也被認為與早期營養不良和神經系統的改變有關。在一項產后嚴重營養不良的兒童隊列中，尿液中3-吲哚基硫酸酯和三甲胺等腸道微生物相關代謝物的水平與神經生長指標呈負相關，可以影響仔鼠感覺行為基礎的丘腦皮層回路的發育［22-23］。產前缺乏膽堿，后代大腦面積減小，并且表現出產后依賴微生物的代謝改變，如脫氧肉堿增加［24］。此外一項針對35 對母嬰進行的前瞻性研究報告顯示，與對照組相比，肥胖母親的母乳含有不同水平的代謝物，包括各種酰基肉堿和人乳寡糖，這些物質對嬰兒微生物群的發育至關重要［25］。以上研究顯示，微生物蛋白質代謝與神經發育相關的潛力。

3.1.3 脂肪 脂質相關代謝物也與嬰兒微生物群和大腦發育密切相關，并可能同樣被圍產期營養不良所改變［26］。嚴重發育不良嬰兒的母親唾液化人乳寡糖顯著減少，將唾液化人乳寡糖添加到移植了生長發育不良嬰兒微生物群的無菌小鼠和仔豬中，同等飲食條件下，與未添加唾液化人乳寡糖的動物相比，其生長速度加快，血清、肝臟、肌肉和大腦中的代謝產物顯著改善［27］。另外研究［28］發現，產前超重或肥胖的母親可以導致后代血漿神經酰胺長期顯著減少。神經酰胺是一種廣泛受腸道微生物群調節的鞘脂［29］，其表達支持包括神經元分化在內的關鍵發育過程，其缺失會導致不適當的軸突生長和突觸發生［30］。這些結果表明，微生物依賴的脂質代謝物的變化可能與大腦發育密切相關。

3.2 間接作用機制 間接機制是微生物群對影響神經發育的次級系統的潛在影響。微生物可以與宿主生理相互作用改變神經發育軌跡。首先，營養不良動物模型表現出免疫功能受損、炎癥反應增加［31-32］。腸道微生物群通過“腸—腦軸”影響神經發育，營養改變可能導致腸道菌群失調，誘發有利于炎癥的生理和免疫變化。這種炎癥會導致腸道屏障喪失，導致致病菌成分從腸道黏膜轉移到體循環。這些成分激活先天免疫系統，產生促炎細胞因子，導致中樞神經系統發育和功能受損。其次，營養不良引起的微生物群改變也可能通過調節應激系統影響神經發育。營養不良可誘發機體產生應激反應，許多研究證明微生物群在調節下丘腦—垂體—腎上腺軸功能方面發揮著重要的作用［33］。產前母鼠應激狀態，母鼠陰道和子鼠腸道微生物中乳酸桿菌種類的減少與子鼠代謝產物和大腦氨基酸的改變有關［34］。

綜上所述，通過對營養不良患者進行有針對性的飲食干預，控制微生物群，從而達到預防疾病發生的目的。益生菌、針對微生物群落的食物和依賴微生物群落的治療性生物分子，作為治療營養不良的一種新方法目前正在積極研究中。圍產期營養不良，可以影響后代微生物群和腸道功能，是后代成年期疾病易感的一個重要因素。圍產期營養不良及其與腸道微生物群和神經發育的關系成為研究的焦點，為了進一步探索這些問題，接下來需要設計更為嚴謹的動物實驗和人體干預研究，以獲得整體及分子水平上的研究結果。另外，營養不良往往與其他可能破壞社會發展進程的經濟、文化和政治因素密切相關。因此，在制定和實施公共衛生干預措施時，應充分考慮到這些因素，以便制定更加公平的衛生政策。