三伏貼治療兒童常年性變應性鼻炎長期隨訪研究思路探討*

周海平 廖 凱 李 軍 周小紅 張 政 項 潔 徐玲玲 熊 俊,2△

目前兒童變應性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)患病率的迅速增加引起了全球的廣泛關注。國際兒童哮喘和變態反應研究顯示AR在6～7歲兒童中的自報患病率平均為8.5%,在13～14歲兒童中平均為14.6%[1],不同國家和地區之間患病率存在顯著差異[2]。中國部分地區的流行病學研究顯示,兒童AR確診患病率為10.80%～21.09%,并逐漸呈增長趨勢[3]。可見,兒童AR已成為全球性健康問題[4],亟待解決。

大量的臨床研究證實,中醫治療兒童AR療效確切。其中針刺、艾灸、穴位埋線及中藥方劑是中醫治療AR主要的治療方法。由于AR患者配合度低及不適感等原因,上述中醫治療方式在AR患者中開展存在一定困難。三伏貼療法歷史悠久,采用溫經散寒藥物緩慢刺激背部腧穴,通過經穴的放大效應作用于全身[5],治療兒童過敏性疾病不僅效果明顯,同時還具有無創、安全、不良作用少、兒童接受度高等諸多優勢,深受低齡患者家屬青睞。課題組研究申報單位作為江西省首家過敏性鼻炎針灸專科,對三伏貼干預兒童AR有豐富的臨床經驗。根據前期臨床實踐,三伏貼療法確實可減輕常年性變應性鼻炎(PAR)臨床癥狀。但三伏貼干預PAR遠期療效評價如何,目前未見文獻報道,亟待長期隨訪研究。據此提出臨床假說,推測如果對兒童PAR患者進行長達3年的長期隨訪研究,遠期療效理想。 因此,本課題以PAR患兒為研究對象,以三伏貼療法作為干預措施,擬行3年長期隨訪研究,以PAR患兒鼻部癥狀總分表(TNSS) 及血清IgE水平作為療效評價指標,為解釋三伏貼療法治療兒童PAR提供可靠的臨床依據。具體研究思路如下。

1 研究方案設計

1.1 設計模式本研究采用的是隨機分組方法分為對照組和試驗組、進行平行對照的研究。

圖1 樣本含量計算公式

1.3 隨機分配隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT)通常被認為是循證醫學干預性研究證據的金標準之一[8]。隨機數字表法是其最常用分組方法。本次研究對象的隨機化分組方案是通過 SPSS 25.0 統計軟件中計算機程序內隨機函數公式而生成的隨機數字表來完成。操作方法如下:①對280例兒童PAR受試對象從1～280行順序編號。②利用SPSS 25.0 統計軟件中所編程的函數,將280個號碼形成隨機數字。③對上一步驟280個編號數字排序并隨機生成排序號。④根據隨機數字的序次進行分組(試驗組:三伏貼+鹽酸西替利嗪片,對照組鹽酸西替利嗪片),共分成2組。

1.4 對照設置本次課題采用的是2組間的平行隨機對照方案。即試驗組(140例):對PAR患兒同時給予鹽酸西替利嗪片口服聯合三伏貼治療;對照組(140例):給予鹽酸西替利嗪片口服治療。

2 受試人群

2.1 病例來源江西中醫藥大學附屬醫院針灸過敏性鼻炎科的PAR患兒。

2.2 診斷標準依據《中國變應性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[9]和《兒童變應性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[1]。

2.3 納入標準①符合PAR西醫診斷標準;②患兒年齡在 2～18歲,性別不限;③患兒及其監護人知情同意。

2.4 排除標準①合并鼻腔器質性病變,或有鼻部手術史;②有試驗藥物過敏史;③近2周內有上呼吸道感染病史;④合并過敏性哮喘病史;⑤近1周已用過糖皮質激素、抗組胺藥物等相關治療;⑥同時接受其他治療;⑦依從性差,不能堅持配合治療。

2.5 中止與剔除標準：①出現嚴重不良反應者;②不能堅持治療者;③未按醫生規定的治療方法治療者;④在觀察過程中出現其他疾病需要醫治者;⑤誤診者; ⑥同時參與其他研究者。

3 干預方案

3.1 對照組依據《兒童變應性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[1]推薦,對照組選用一線第2代抗組胺藥物鹽酸西替利嗪片(規格:10 mg/片,生產廠家:成都恒瑞制藥有限公司,批準文號:國藥準字H2003019)治療。治療時間及療程:2023年—2025年,每年夏季三伏天初伏開始,口服鹽酸西替利嗪片,每天睡前1次,每次1片,15 d為1個療程,治療2個療程共30 d。連續治療3年。在治療前、治療結束后及 3 個月后進行療效評價。

3.2 試驗組①在對照組抗組胺藥物鹽酸西替利嗪片治療的基礎上加用三伏貼治療。②治療時機:在 2023年—2025年,每年夏季三伏天的初伏、中伏、末伏的第1天各治療 1 次,連續治療 3 年;穴位貼敷時間為 2～3 h。在治療前、治療結束后及3個月后進行療效評價。③腧穴選取:初伏:大椎、肺俞(雙)、定喘;中伏:風門(雙)、脾俞(雙)、膻中;末伏:命門、腎俞(雙)、足三里(雙)[10]。④治療藥物的配備:將斑蝥、芥子、甘遂、細辛分別研成細末,經 100 目篩篩選,后按重量4∶4∶1∶1 的比例混合,配合 50%二甲基亞砜調制成膏狀備用。⑤三伏貼治療操作方法:受試者取端坐位,充分暴露選取腧穴部位的皮膚,酒精常規消毒后,將1 g左右的三伏貼膏藥填充于三伏貼膠布中,然后貼在相應的腧穴上,為防止其脫落可用醫用膠布固定。

3.3 療程2組療程均在三伏天治療時間,連續治療 3年。

3.4 注意事項本研究為三伏貼治療兒童PAR的長期隨訪研究,因兒童采用三伏貼治療存在燙傷灼傷風險,為防范該風險,特制定防燙傷灼傷預案,預防兒童受試者發生傷害,主要不良反應包括疼痛不適、過敏反應、皮膚起泡、變應性接觸性皮炎等[11]。①局部疼痛:受試者進行三伏貼治療后,最常見的反應為貼敷局部出現灼熱、麻痛、瘙癢等,以上均屬正常現象,無需處理。如貼敷部位出現明顯的燒灼疼痛感,受試者無法忍受時,可立即揭去三伏貼,及時終止治療。②局部過敏:受試者對外敷藥物的反應不一,如果對于三伏貼藥物過敏,引起局部或全身皮膚紅腫、瘙癢、斑疹等,可送至皮膚科門診予糖皮質激素或抗組胺藥物等進行抗過敏對癥處理。如果過敏反應較重,受試者出現心悸、胸悶及呼吸困難,應及時送至急診按嚴重過敏反應流程緊急處理。③局部起泡:局部皮膚出現水泡,視水泡大小及程度進行處理。如水泡較小,可局部外涂濕潤燒傷膏,再予紗布覆蓋,避免摩擦及破損,待水泡自行吸收即可;如水泡較大,局部可用碘伏消毒后用無菌注射器從水泡底部抽吸液體,再外涂燒傷膏;如遇水泡潰破,在保護創面同時,外涂抗菌素軟膏,以防感染加重。如果受試者出現水泡體積較大,或局部有化膿性改變等現象,應送至皮膚科專家門診對癥處理,必要時住院治療。④接觸性皮炎:受試者出現刺激性接觸性皮炎后避免搔抓、摩擦及肥皂水洗滌,避免人造纖維和毛織品直接接觸。臨床急性期可表現為紅斑、水泡、滲出,局部治療可用爐甘石洗劑及曲安奈德霜劑等;如紅腫明顯,伴水泡、糜爛和滲液者可予3%硼酸溶液等做開放性冷濕敷,濕敷時間不宜過長,通常濕敷2～3 d,待滲液停止,腫脹消退后,可停止濕敷,再改用霜劑或油膏外涂;亞急性、慢性可表現紅斑、粗糙、脫屑、皸裂,以霜劑及油膏外用為主,可用類固醇皮質激素軟膏外涂。全身治療可內服抗組胺類藥物。對試驗期間出現的其他不良反應,應將其癥狀、程度、出現時間、持續時間、處理措施、經過等記錄于觀察表,并且在綜合考慮合并癥的基礎上,評價其與試驗的相關性,并由醫師詳細記錄。每位受試者均避免空腹接受治療,消除畏懼、緊張心理。注意避免嚴重皮膚燒灼傷的發生。受試者一旦發生嚴重不良反應,應立即中止試驗,采取上述相關措施處理,保證受試者安全。

4 結局指標

4.1 測量指標①鼻癥狀總分表(TNSS):對鼻部癥狀(流涕、鼻塞、鼻癢、噴嚏)的嚴重程度進行主觀評分:無癥狀為0分;輕度為1分,癥狀輕微,易于忍受;中度為2分,癥狀明顯,但對睡眠、生活無影響;重度為3分,癥狀難忍,并影響睡眠及日常生活。將各癥狀得分相加的總和作為TNSS,最高合計12分,分數與癥狀嚴重程度呈正相關,用于治療前后評價,以評估療效[12]。②血清IgE水平:分別在治療前后取受試者靜脈血3 ml,送檢驗科用ELISA法檢測血液中免疫球蛋白總IgE值,正常值在0～87 IU/ml。

4.2 療效評價

4.2.1 療效評價標準參照中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學會《中國變應性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[9]的制定標準,根據癥狀總分和體征總分進行記分,對臨床療效進行評定。計算公式(尼莫地平法):療效指數=(治療前TNSS評分-治療后TNSS評分)/治療前TNSS評分×100%。將有效病例數與顯效病例數合并,作為總有效病例數,進而計算總有效率。顯效:臨床癥狀基本消失,僅表現為偶爾受到過敏原刺激有輕微鼻塞感,療效指數≥70%。有效:對氣候變化或其他因素等刺激反應較小,復發次數較少,偶有流涕或鼻癢感,療效指數30%～69%。無效:治療前后癥狀及體征改善不明顯,仍會時常發作,療效指數<30%。

4.2.2 療效評價時點在治療前、治療后、治療3個月后隨訪,分別比較治療組和對照組的TNSS評分,比較治療前后血液中IgE數值,并進行總體療效的判定。

5 數據管理

制定三伏貼治療兒童PAR的長期隨訪研究受試者觀察表(CRF量表),CRF量表主要包括試驗流程圖、入組病例篩查、一般資料、治療前及第1、2、3年三伏貼治療結束后TNSS量表評分、血清IgE水平及安全性評價內容。每位受試者入組后均規范完成CRF量表。臨床試驗完成后,全部資料進行妥善保存和管理。

6 統計方法

7 倫理學審批

本研究納入PAR患兒,課題組前期臨床初步觀察該三伏貼療法對PAR患兒具有良好的治療作用。試驗過程中,受試者可在任何時間自由退出。同時,研究者制定了嚴格的操作程序和終止指標,以及風險防范及補救措施。因此本項研究不會延誤患兒的治療,完全符合醫德規范。且本次研究經過院內的倫理委員會審核并批準后才實施,倫理審批號為:JZFYLL20221209051。

8 討論

兒童PAR是由IgE介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病,一般需要防治結合,防治原則包括環境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育[13]。中醫學認為 PAR 的發病與肺脾腎三臟陽氣虛弱有關。三伏貼療法作為歷史悠久的治療兒童過敏性疾病的中醫外治手段,理論來源于《黃帝內經》中的“春夏養陽”的扶陽思路及治未病的預防觀。三伏天是一年之中環境溫度最高的時間段,因人體在高溫狀態下皮膚處于相對開放狀態,此時如果給予體表皮膚藥物貼敷,高溫可加快穴位藥物吸收速度及起效時間,非常適合陽虛體質疾病的治療。中藥穴位敷貼療法通過刺激特定穴位使藥物快速作用于機體,能激發大腦皮質區域調節植物神經作用,能調和各器官功能活動,不僅能改善小兒體質,還可提升機體免疫功能[14]。

試驗設計方案是判定中醫臨床試驗科學性的決定因素。嚴謹而規范的試驗設計可以使中醫臨床試驗結果更加客觀,更具有說服力。雖然三伏貼治療兒童PAR具有一定的臨床效果,但是目前文獻提示三伏貼治療PAR多為短期隨訪研究,而三伏貼的遠期實際療效如何鮮有文獻報道。蔡曉鵬等[15]通過Meta 分析指出三伏貼治療 AR安全有效,對比其他常見中醫療法,在短期療效上不具有優勢,但治療后隨訪1年總有效率優于對照組。因此,建議三伏貼治療 AR 應延長隨訪時間以便觀察遠期療效。該文以三伏貼療法治療兒童PAR 臨床研究的隨訪時間為切入點,將試驗時間尺度設計為3年的長期隨訪研究,在循證醫學視角下,通過樣本估算、隨機分組方法、對照研究、干預措施、結局指標、療效評價等多方面綜合分析闡述三伏貼療法治療兒童PAR的臨床試驗設計方案,對中醫研究者規范、科學地評價三伏貼臨床試驗遠期療效有一定的啟發性,同時對傳統三伏貼療法推廣服務于現代臨床有指導意義。